Cognitieve problemen bij kankerpatiënten - de invloed van chemotherapie -

1. Cognitieve problemen bij kankerpatiënten- de invloed van chemotherapie - Sanne Schagen Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie

2. Onderzoekslijn AVLCognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling • Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de determinanten van cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling • Onderzoek naar methoden om deze cognitieve symptomen te voorkomen of te verminderen

3. Literatuur Cognitieve problemen bij: • Hersentumor of hersenmetastasen • Bestraling op de hersenen • intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen • Systemische therapie (e.g. chemotherapie en hormonale therapie) bij kanker buiten het CZS Vandaag: focus op effecten van chemotherapie bij niet-CZS aandoeningen

4. Agenda • Wat patiënten vertellen • Hoe vaak komen cognitieve problemen voor • Wat weten we over de oorzaken van cognitieve problemen • Wat is er aan te doen • Hoe kunt je patiënten het beste informeren

5. Een patiënt aan het woord

6. Chemotherapie & cognitie - niet-CZS kankerpatiënten - Klachten van patiënten betreffen met name: geheugenproblemen het gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost “ Mijn huis hangt vol post-its om me te helpen herinneren waar dingen liggen, wanneer ik afspraken heb, wanneer verjaardagen zijn…” “ Automatische processen vereisen nu volle aandacht…”

7. zelf-rapportage ≠ cognitief functioneren ZR CF

8. Waar moet een neuropsychologische testbatterij aan voldoen? Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten) Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide, genormeerd) Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren Gestandariseerd Niet TE moeilijk Relevante cognitieve functies in kaart brengen Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook onderdeel van het neuropsychologisch onderzoek

9. Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven Functioneren op tests hangt samen met functioneren in dagelijks leven: • Functioneren op werk • Autorijden • Financiële administratie • Medicijn inname etc. Marcotte & Grant. Neuropsychology of everyday functioning. 2010

10. Vraag: “Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn het meest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling” Waar Niet waar

11. Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve problemen bij borstkanker patiënten • Cognitieve klachten komen vaak voor na diagnose, tijdens en na chemotherapie Systematische review Pullens et al. 2009: • 23-90% rapporteert cognitieve klachten • (NKI studies: 20-60%) • Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie • Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden

12. Casus pte X • 55 jarige vrouw • 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC), tamoxifen • Verwijzing neuroloog • Werkzaam als manager in een zhs • Getrouwd, twee kinderen

13. Casus pte X • Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling • Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen • Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kost Moet alles opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij deze informatie kwijt Moet werkbesprekingen heel goed voorbereiden, anders wordt het chaotisch en vergeet zij dingen • Tevens rapporteert pte concentratieproblemen en problemen met de oriëntatie Ze vindt zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is gekomen

14. Neuropsychologisch onderzoek • intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen) • geheugen • aandacht en concentratie • snelheid van handelen, informatie verwerken en reageren • talige vermogens • visuoconstructieve en –perceptuele vaardigheden • ‘uitvoerende functies’ (zoals planning & organisatie, • initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag) • Angst, depressie, vermoeidheid

15. TMT Word fluency TOL Digit span Corsi block-tapping 15 words Visual reaction time Grooved pegboard

16. Resultaten NPO • Geheugen problemen (inprenten) • Aandachtsproblemen • Geen problemen met: • planning, overzicht verkrijgen, flexibel switchen • Geen verhoogde scores op angst/depressie vragenlijst • Verhoogde scores op vermoeidheidvragenlijst • Passend bij? • Advies?

17. Neuropsychologische studies 1995-2012: 53 neuropsychologische studies die gekeken hebben naar de relatie tussen chemotherapie niet gericht op het CZS en het cognitief functioneren van borstkanker patiënten Wefel & Schagen, CurrNeurolNeurosci Rep, 2012

18. Cross-sectioneel onderzoek: chemotherapie en cognitie 23 studies Sample grootte n= 17 – 295, 1466 CT pts Meeste studies gedaan binnen 2 jaar na einde CT Gemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2 studies pts >65) 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT en cognitieve problemen 17-75% v/d patiënten laat afwijkingen bij het NPO zien Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies

19. mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196Referentie groep n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. JCO 2012 Z-score of the difference (95% CI)

20. De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer 6 jaar leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang

21. Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie I 26 studies Sample size n= 16 –136, 1462 CT pts De meeste studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandeling Patiënten waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60) Ongeveer de helft van de studies vond een lager dan verwacht cognitief functioneren voor aanvang van de behandeling

22. Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie II Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve problemen: Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie, operatie etc. Mogelijke mechanismes: biologische mechanismes die bijdragen aan zowel kanker als cognitieve achteruitgang inflammatie processen gerelateerd aan kanker

23. Prospective neuropsychological studies: chemotherapy and cognition III 69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na chemotherapie zien Incidentie achteruitgang tussen 19%-78% Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel Follow-up assessments laten deels herstel zien, maar ook voortgaande of zelfs nieuw ontstane cognitieve problemen

24. Trail Making B Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd nodig om taak af te maken 24

25. Risicofactoren? Soort behandeling? Gecombineerd met endocriene behandeling? Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst, depressie vermoeidheid, menopause? Maar kleine aantallen, moeilijk om betrouwbaar uitspraak te doen

26. Samenvattend: patiënten met een niet-CNS aandoening na CT • Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie (17%-70%). Nog nauwelijks risicofactoren bekend • Kernproblemen: leren en geheugen, executief functioneren, snelheid van info verwerking • Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject nog onduidelijk

27. Vraag: “Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen door een direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden” Waar Niet waar

28. Mechanismes stem cell progenitor • Myeline schade • Vasculaire schade • Verminderde neurogenesis • …… • Ene mechanisme sluit andere niet uit. • Invloed van: • regime, dosis, timing • Individuele verschillen lineage restricted progenitor cells Oligodendrocyte Astrocyte Neuron

29. De hersenen Grijze stof: Cellichamen van de zenuwcellen, de dendrieten en de korte axonen Witte stof: gemyeleniseerde axonen

30. superior frontal postcentral rostral middle frontal posterior cingulate precentral caudal anterior cingulate precentral cerebellum white matter inferior parietal cerebellum gray matter putamen post central lateral orbitofrontal pallidum medial orbitofrontal caudaute nucleus superior parietal precuneus

31. Grijze stof volume 1 maand na anthracycline bevattende chemotherapie (n=17) Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat, 2005 Inagaki et al., Cancer, 2007 McDonald et al., Breast Cancer Res Treat, 2010 Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012

32. Grijze stof volume On average 21 years after CMF CT Vergelijkbaar met afname in grijze stof volume van ~4 jaar Koppelmans et al., BCRT 2012 Volume neemt af met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie

33. Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) 3 maanden na FEC of FEC + paclitaxel (n=34) Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008 Deprez et al., Human Brain Mapping, epub 2011 Deprez et al., JCO, 2012 De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011 Koppelmans et al., HBM, in press

34. Studie Deprez et al. JCO, 2012

35. Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) Gemiddeld 10 jaar na CT De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011: Differences in white matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controls Koppelmans et al., HBM, in press: Vermindering van de integriteit van de witte stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie

36. Preklinische studies Preklinische studies ondersteunen neuropsychologische en imaging bevindingen De studies laten zien dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve en hersenveranderingen na chemotherapie Deze studies leren ons over mogelijke interventies

38. Voorbeeld geheugen test

39. Dierstudies Zeer snel ontwikkelend veld: Veel gebruikelijke chemotherapeutica hebben nadelige effecten op neurobiologie en het gedrag Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken gevoeliger te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling (hippocampus, SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale systemen Effecten afhankelijk van soort cytostaticum e.g. Dietrich J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006; Seigers Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011

40. Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis in preclinical in vivo studies

41. Dier studies II Pharmacologische interventies getest in dierstudies: Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant, blijkt de cognitieive stoornissen na cyclophosphamide en doxorubicine te verminderen Lyons 2012: fluoxetine voorkomt cognitieve stoornissen die kunnen optreden na behandeling met 5-FU

42. Therapeutische mogelijkheden bij cognitieve problemen 2 niveaus van herstel: Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein) Herstel op psychologisch niveau Hieruit volgend 2 stromingen binnen de revalidatie, die herstel beogen op beide niveaus • Herstel op niveau van hersenen – restauratieve stroming • Herstel op psychologisch niveau – compensatoire stroming – kan ook leiden tot veranderingen op niveau hersenen

43. Vraag: “Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen” Waar Niet waar

44. Can You Train Your Brain?Bang goes the theoryThe BBC One programme that puts science to the test “More than 13,000 completed the initial six-week brain training period.” “We found no evidence that the benefits of playing brain training games transfer to other brain skills.”

45. Interventies Pharmacotherapie • EPO, methylphenidaat, Modafinil, Donepezil, Fluoxetine, Antioxidanten Cognitieve en gedragsinterventies • Cognitieve revalidatie (psycho-educatie, compensatie strategieën, cognitieve prostheses) • Aanpassingen in werk • Slaap, beweging Psychosociale Interventies • Identificeren en omgaan met distress (psychotherapie, support groepen)

46. Cognitieve Revalidatie Doelen: • verkrijgen van kennis over werking van het brein en cognitieve functies • verkrijgen van kennis over gevolgen van chemotherapie • vergroten van inzicht in (cognitieve) veranderingen in eigen situatie • verwerven van compensatiestrategieën gericht op omgaan met cognitieve beperkingen • Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen • Workshop Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandeling van cognitieve problemen als onderdeel van oncologische revalidatie

47. Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000) Verschillende toxiciteit profielen Verloop van de cognitieve achteruitgang Risicofactoren Preventie Met het doel: Maximaliseren van het functioneringsniveau van ptn Groeiend aantal overlevers worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve problemen. Cognitieve problemen zijn voorspellend voor problemen in het dagelijks leven. Interventies zijn mogelijk. Cognitief functioneren als een belangrijk aandachtsgebied in survivorship onderzoek

48. Vraag: “Patiënten moeten voor aanvang van chemotherapie voorgelicht worden over mogelijke cognitieve problemen” Waar Niet waar

49. Advies pte X • Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe balans na diagnose kanker • Individueel begeleidingstraject obv cognitieve module

50. Acknowledgements Michiel de Ruiter Vincent Koppelmans Riejanne Seigers Sanne Menning Myrle Kemperman Heleen Feenstra Wendy Jacobs Marianne Kuenen Willem Boogerd Liesbeth Reneman Monique Breteler Olaf van Tellingen Guus Smit Gabe Sonke Sabine Linn Dieta Brandsma