Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH)

1. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) Gül Öngen İ.Ü Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2. Pulmoner Hipertansiyon Hemodinamik Tanımı- 2009 *Sağ kalp kateterizasyonu ölçümleri PVR* Wood unitesi Ort.PAB* (mmHg) Normalin üst sınırı 20 2 Sınırda PH 21-24 2-3 Belirgin PH ≥ 25 >3 Ort. PAB= 0.61 SPAB + 2 mmHg ESC/ERS kılavuzu , 2009

3. Pulmoner arter hipertansiyonu tanısı Pulmoner Arter Hipertansiyonu Pulmoner Hipertansiyonu P A H

4. 2009 ESC-ERS, PH sınıflaması 3. Akciğer Hastalıklarına bağlı PH / hipoksemi • 3.1 KOAH • 3.2 Interstisyel akciğer hastalığı • 3.3 Karışık restriktif ve obstrüktif paterne sahip diğer pulmoner hastalıklar • 3.4 Uykuda solunum bozukluğu • 3.5 Alveolar hipoventilasyon bozuklukları • 3.6 Yüksek rakıma uzun süreli maruziyet • 3.7 Gelişme bozuklukları • 4. Kronik trombo-embolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) • 5. Multifaktöriyel PH • 5.1 Hematolojik bozukluklar • 5.2 Sistemik bozukluklar, vaskülit, sarkoidoz... • 5.3 Metabolik bozukluklar: Gaucher, tiroid hastalıkları • 5.4 Diğer: Tümörel obstruksiyon, diyalize bağlı kronik renal yetmezlik 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon • 1.1 Idiyopatik PAH • 1.2 Kalıtımsal (HPAH) • 1.2.1BMPR 2 mutasyonu • 1.2.2 ALK1, endoglin mutasyonu • 1.2.3 Bilinmeyen • 1.3 İlaç ve toksinlere bağlı PAH • 1.4 İlişkili hastalıklar: • 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları • 1.4.2 HIV infeksiyonu • 1.4.3 Portal hipertansiyon • 1.4.4 Konjenital kalp hastalığı • 1.4.5 Şistosomiyazis • 1.4.6 Kronik hemolitik anemi • 1.5 Yenidoğan persistan pulmoner hipertansiyonu 1’.PVOH ve/veya PKH 2.Sol kalp hastalığına bağlı PH • 2.1 Sistolik bozukluk • 2.2 Diastolik bozukluk • 2.3 Kapak Hastalıkları ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297)

5. Pulmoner Arteryel Hipertansiyona

6. Grup 3. AkciğerHast/Hipoksi Grup 4. CTEPH Pulmoner Arteryel Hipertansiyona Grup 2. Kalp hastalıkları Grup 1. PAH

7. Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması Etyolojik Sınıflamanın esası ve ortak paydaları: Benzer fizyopatolojik mekanizma Benzer klinik belirtiler Ortak tedavi olanakları

8. Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması Klinik sınıflama 1.Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) 2.Sol kalp hastalıklarına bağlı PH 3.Akciğer hastalıklarına bağlı PH/ hipoksi 4.Kronik trombo-embolik PH 5. Sebebi bilinmeyen/Multifaktöriyel

9. PAH Patogenezindeki Yolaklar Ca McLaughlin, JACC 2009;17:1573-619

10. Damar hasarı Nörohümoral etkinlikte ↑ Damarda yeniden biçimlenme ve işlev bozuluğu Hastalığın ilerlemesi Ventrikül hipertrofisi PAH tedavi hedefleri Tedaviyi anlamak için fizyopatolojiyi anımsamak Ölüm

11. Serotonin Tromboksan Endotelin PAH tedavi hedefleri Tedaviyi anlamak için fizyopatolojiyi anımsamak: Nörohümoral etkenler Damarda konstriksiyon Damarda proliferasyon Trombosit kümeleşmesi

12. PAH tedavi hedefleri Tedaviyi anlamak için fizyopatolojiyi anımsamak: Nörohümoral etkenler Serotonin Tromboksan Endotelin Protein kinazlar Voltaja bağımlı Ca2+ ve K+ kanalları Hücre içi kalsiyum düzeyinde ve duyarlığında ↑

13. Serotonin Tromboksan Endotelin Prostasiklin Nitrik oksid PAH tedavi hedefleri Damarda konstriksiyon Damarda proliferasyon Trombosit kümeleşmesi

14. Pulmoner Arteryel Hipertansiyona PAH’ta ortak özellik Nitrik oksit Prostasiklin Endotelin Tromboksan Serotonin Proliferasyon Apoptoz Vazokonstriksiyon Vazodilatasyon

15. Tepe kalp debisi PH’ın bu dönemde yani erken semptomlar yoktur. Dinlenme konumundaPAB Dinlenme konumunda kalp debisi Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Progresif Evre Semptomatik Evre Preklinik Evre • Dispne • Eforda • İlerleyici • Halsizlik • Çarpıntı Senkop Ödem Asit Sağ kalp yetersizliği semptom ve bulguları PVR Time Zaman TPulido ‘de modifiye edilmiştir.

16. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Erken tanı tedavi başarısını artırır. Risk Gruplarında Tarama ile olası BMPR2 mutasyonu olanlar. Konjenital KH Sistemik skleroz tanısı konulanlar. Karaciğer transplant. gereken portal HT J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619

17. Tarama yapılmadığında ilk tanıda fonksiyonel evre Pulmoner Arteryel Hipertansiyon % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 Taramanın ne önemi var? % 61 FS I+II % 75 FS III+IV % 63 % 44 % 28 % 24 % 17 % 12 % 11 % 1 NYHA FS I NYHA FS II NYHA FS III NYHA FS IV Tarama yapıldığında ilk tanıda fonksiyonel evre 1Hachulla et al. Arthritis Rheum 2005;2Humbert et al. Am J Respir Crit Care Med 2006

18. Günlük olağan aktivitede efor kısıtlaması yok FS I Günlük olağan fizik aktivitede hafif dispne FS II Günlük olağan aktivitelerde belirgin hareket kısıtlaması ve dispne FS III Dinlenme konumunda bile dispne ve sağ kalp yetersizliği bulguları var FS IV Pulmoner Arteryel Hipertansiyon PAH’da Dispne Düzeyini Belirlemek NYHA Sınıflaması: Fonksiyonel Sınıf

19. EKG, EKO, TEE • Akciğer grafisi, HRCT • SFT, DLCO, AKG • Ventilasyon/ Perfüzyon sintigrafisi Diğer PH gruplarından ayırmak için • İlaç anamnezi • Karaciğer enzimleri, HIV • Kollegenoz serolojisi • TEE • Genetik testler… PAH nedenini saptamak için Pulmoner Arteryel Hipertansiyona PAH tanı/ayırıcı tanı için neler yapmalı? • ak

20. EKO, PAH için ne amaçla kullanılmalı? PAH kuşkusunun oluşmasında, tarama ve izlemde değerli bir yöntem Doppler eko V*  2.8 m/s sPAP  36 mmHg Ek PH eko bulgusu var V* > 3.4 m/s sPAP > 50 mmHgEk PH eko bulgusu var/yok V* 2.9–3.4 m/s sPAP 37–50 mmHg Ek PH eko bulgusu var/yok V*  2.8 m/s sPAP  36 mmHg Ek PH eko bulgusu yok PH kuvvetle olası PH olası değil PH olası V*: Triküspit regürjitasyon hızı Galiè et al.Eur Heart J 2009

21. PAH’da kesin tanı Vazoreaktivite +: oPAB ≥10 mmHg düşüş ve oPAB ≤40 mmHg Tedaviyi yönlendirir. (KKB mi / diğer spesifik ilaçlar mı?) Sağ kalp kateterizasyonu PH tanı ölçütü: PAB ort ≥25 mmHg Pulmoner kapiller uç basıncı ≤15mmHg • Kardiyak indeks • PVR Pulmoner arter basıncı

22. PAH tedavi hedefleri Tedavi hedefleri Hemodinaminin iyileştirilmesi Egzersiz kapasitesinin iyileştirilmesi Fonksiyonların iyileştirilmesi Klinik kötüleşmenin engellenmesi Yaşamın uzatılması

23. PAH tedavisi Her hastanın yararlanacağı geleneksel tedaviler Sağ kalp yetersizliği bulguları olanlarda sağ ventrikül önyükünü azaltmak Randomize kontrollü çalışma yok!!!! C düzeyi kanıt. Diüretikler • Digoksin:Refrakter sağ kalp yetersizliği olanlarda ventrikül hızını kontrol için • Amiodaron: atriyal ritm bozukluğu olanlarda sinüs ritmine döndürmek ve tutmak için Antiaritmikler İPAH’lılarda insitu mikroskopik trombozu önlemek için (yaşamı 3 kat uzatır) Warfarin O2 inhalasyonu O2satürasyonu %90’nın üstünde tutulmalı Steward S. Pulmonary Arterial Hypertension. Taylor and Fancis , 2005 UK,

24. PAH tedavisi Tedaviyi anlamak için fizyopatolojiyi anımsamak: Nörohümoral etkenler Serotonin Tromboksan Endotelin Protein kinazlar Voltaja bağımlı Ca2+ ve K+ kanalları Hücre içi Ca 2+ düzeyinde ve duyarlığında ↑

25. PAH tedavisi Hangi PAH’lı hastaya Ca antagonisti verilmeli? Pulmoner arterin genişleyebilme yeteneği henüz kaybolmamış olmalı Bu teste olumlu yanıt verenlerin oranı ≤%10 • İ.V epoprostenol • İ.V adenozin • İnhalasyon ile • nitrik oksid • Vazoreaktivite pozitifse Kalsiyum antagonisti başlanır. Ampirik verilmez!!! Sınıf I, C düzeyi kanıt. İPAH dışında Sınıf IIb

26. Prostanoidler Epoprostenol Treprostinil İloprost İnhale nitrik oksid Milrinon Sidenafil PAH tedavisi Endojen vazodilator tedavi işe yarıyor mu? Ca2+ cAMP cGMP Tip V Tip III Fosfodiesteraz Fosfodiesteraz inhibitörleri

27. PAH tedavisi Tedaviyi anlamak için fizyopatolojiyi anımsamak: Endotelin Endotelin Endotelin Endotelin vazodilatasyon vazokonstriksiyon B tipi A tipi

28. PAH tedavisi Endotelin reseptör antagonistleri :FSII-III; Kanıt IA Bozentan Endotelin Endotelin B tipi A tipi

29. PAH hastasına yaklaşım basamakları • Aşırı aktiviteden kaçınmak • Doğum kontrolü • Psikolojik ve sosyal destek • İnfeksiyondan korumak Oral antikoagülanlar/ IPAH/HPAH Diüretikler Oksijen Digoksin Destek tedavi / genel önlemler Uzmana sevk et(I-C) _ Akut vazoreaktivite testi IPAH( I-C ) , APAH(IIb-C) + Beklenen yanıt ( WHO II – IV ) WHO Sınıf I-III: Amlodipin Nifedipin Diltiazem ( I-C ) Evet Hayır KKB’leredevam ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297)

30. Yetersiz klinik yanıt Yetersiz klinik yanıt Sekansiyel kombinasyon tedavisi (IIa-B) ERA + Balon atriyal septostomi (I-C) ve / veya Akc transplantasyonu (I-C) + + Prostanoidler PDE5i PAH tedavisi _ vazoreaktivite _ KKB yanıtı ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297)

31. Ülkemizde PAH Güncel Tedavi Olanakları • Stabil Prostasiklin Analogları Ilioprost (inh)…………..VENTAVIS Treprostinil (sc)……… REMODILIN • Endotelin Reseptör Antagonistleri Bosentan (po)…………TRACLEER Sitaxsentan Ambrisentan • Fosfodiesteraz inhibitörleri (PDE-5) Sildenafil (po)…………REVATIO Tadalafil

32. Etyolojiye uygun ilk seçenek tedavi 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon • 1.1 Idiyopatik PAH • 1.2 Kalıtımsal (HPAH) • 1.2.1BMPR 2 mutasyonu • 1.2.2 ALK1, endoglin mutasyonu • 1.2.3 Bilinmeyen • 1.3 İlaç ve toksinlere bağlı PAH • 1.4 İlişkili hastalıklar: • 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları • 1.4.2 HIV infeksiyonu • 1.4.3 Portal hipertansiyon • 1.4.4 Konjenital kalp hastalığı • 1.4.5 Şistosomiyazis • 1.4.6 Kronik hemolitik anemi • 1.5 Yenidoğan persistan pulmoner hipertansiyonu 1’.PVOH ve/veya PKH 2.Sol kalp hastalığına bağlı PH • 2.1 Sistolik bozukluk • 2.2 Diastolik bozukluk • 2.3 Kapak Hastalıkları 3. Akciğer Hastalıklarına bağlı PH / hipoksemi • 3.1 KOAH • 3.2 Interstisyel akciğer hastalığı • 3.3 Karışık restriktif ve obstrüktif paterne • sahip diğer pulmoner hastalıklar • 3.4 Uykuda solunum bozukluğu • 3.5 Alveolar hipoventilasyon bozuklukları • 3.6 Yüksek rakıma uzun süreli maruziyet • 3.7 Gelişme bozuklukları • 4. Kronik trombo-embolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) • 5. /Multifaktöriyel PH • 5.1 Hematolojik bozukluklar • 5.2 Sistemik bozukluklar, vaskülit, sarkoidoz... • 5.3 Metabolik bozukluklar: Gaucher, tiroid hastalıkları • 5.4 Diğer: Tümörel obstruksiyon, diyalize bağlı kronik renal yetmezlik • PAH Spesifik İlaç • tedavileri: • Kalsiyum kanal • blokerleri • Prostasiklin derivesi • Endotelin reseptör • antagonisti • Fosfodiesteraz • inhibitörleri • Bronkodilatörler • Oksijen • CPAB • Endartrektomi • Hastalıklara özgü tedavi • Cerrahi • Beta blokörler • ACE- inhibitörleri ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297)

33. PAH tedavisinde bugün: • Erken tanı ve erken tedavi uzun dönemde hemodinamik sonuçları olumlu etkilemektedir. • İlk seçenek olarak hangi PAH ilacı daha üstün? Kanıt yok. • Hangi kombinasyon daha üstün ? Henüz yeterli ve kıyaslamalı veri yok. • Günümüz tedavi stratejileri sağkalımı ve hemodinamik ölçütleri kısmen düzelmekle birlikte halen mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Günümüzde PAH halen tedavi edilebilir bir hastalık değil, kontrol edilebilir bir hastalıktır. Meta-analiz:N Galie et al. Eur Heart J,2009;30:394-403

34. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Yeni ilaç yaklaşımları I.Mevcut tedavi hedeflerine yönelik ilaçlar eksikleri giderilmeli ve aynı hedefler daha etkili yeni ilaçlar üretilmeli. II. Patogenezde etkin rol alan yeni yolaklar belirlenmeli ve bu hedeflere yönelik yeni ilaçlar üretilmeli.

35. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon J Am Coll Cardiol2009;54:S20–31

36. Pulmoner Arteryel Hipertansiyon Araştırmaları sürmekte olan yeni hedeflere yönelik yeni ilaçlar Vazodilator ilaçlar • Dichloroacetate • 5-HT Inhibitors • sGuanylate Inhbitors • Anti-remodeling • ilaçlar • Survivin antagonists • Elastase inhibitors • 5-HTT inhibitors Anti-inflamatuar ilaçlar • NFAT inhibiitors • VIP • ROCK inhibitors • Adrenomedulin • Statins • PPAR-γ agonists • Tyrosine kinase inhibitors • Anti-inflammatory • agents Dewachter L, Expert Opin Invest Drugs,2010;19(4)469-88

37. Doğru tanı ve tedavi PAH’da Multidisipliner Yaklaşım

38. PAH’da Multidisipliner Yaklaşım • Sosyal hizmetler uzmanı • Parasal anlamda yol gösteren • İlaç teminindeki bürokrasiyi üstlenen • Fizyoterapist • Egzersiz testi uygulaması için • Fiziksel kaybın izlenmesi • Psikolog • Hasta ve ailesine psikolojik destek vermek için • İdari yardımcı • Deneyimli uzmanlar • Organizasyon ve yönetim • Sağ kalp kateterizasyonu / EKO • Tarama, tedavi ve takip • Konsültasyon • Uzmanlaşmış hemşire • Hastalık ve tedavi konusunda bilgili • Hasta ve yakınlarının eğitimi • Uzmanlara her düzeyde destek • Klinik etkinliğinin organizasyonu • Destek personeli

39. PAH’da Multidisipliner Yaklaşım • Deneyimli uzmanlar • Kardiyolog • Pediatrik kardiyolog • Kalp damar cerrahı • Göğüs hastalıkları uzmanı • Romatolog • İç hastalıkları uzmanı • Enfeksiyon hastalıkları uzmanı • İmmünolog • Gastroenterelog Tanı Tedavi Takip

40. Cerrahpaşa Tıp Fak. PH Merkezi • 2006 de kuruldu. • 2008 den beri genişleyerek daha organize çalışmakta. • Şu an tedavi altında toplam 47 hasta (2011) • Göğüs Hastalıkları ………….G Öngen. B Müsellim • Kardiyoloji Anabilim Dalı……Z Ongen,B Karadağ, B İkitimur, • Romatoloji Bilim Dalı……….V Hamuryudan, G Hatemi • Çocuk Hastalıkları Anabilim Dalı………L Kaytaz • Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı….G İpek, S Ömeroğlu • Sekreteri ………………….Zehra Has • Fizyoterpist……… ……………………Nazlı Eray

41. Cerrahpaşa Tıp Fak. PH Merkezi 2006-11 arası merkeze kayıtlı 47 PH hastasının tanıları

42. Cerrahpaşa Tıp Fak. PH Merkezi 2011 tedavi almakta olan 33 hasta