Gestion de la consanguinité par la génomique – et comment celle-ci peut aider

1. Gestion de la consanguinité par la génomique – et comment celle-ci peut aider Dr Flavio S. Schenkel CGIL- Université de Guelph

2. Introduction • Pourquoi se préoccuper de la consanguinité? Risques biologiques reliés à la consanguinité : • Dépression de consanguinité • Accumulation d’allèles nuisibles • Réduction de la variance génétique • Perte de diversité génétique

3. Dépression due à la consanguinité (Van Doormaal, 2008. Rapport du CDN, mars 2008)

4. Variance génétique Perte de variance génétique :ex. les Holstein du Canada Variance génétique additive (Stachowicz 2010, thèse de doctorat, U. de Guelph)

5. Variance génétique Perte de la variance génétique : sélection génomique (Adapté de Bastiaansen et al. 2012, Gen. Sel. Evol. 44:3)

6. Diversité génétique Perte (%) de diversité génétique : p. ex. les Holstein canadiennes Perte Année (Stachowiczet al. 2011. JDS 94:5160–5175)

7. Introduction • La consanguinité est un problème depuis longtemps. La sélection à l’aide de la génomique changera-t-elle cette réalité? Non, cela deviendra un problème encore plus grand. - Progrès génétique accéléré relié à : • Intervalle plus court entre les générations • Taux de consanguinité plus élevé par année • Manque de temps pour une sélection qui va contrebalancer les effets négatifs de la consanguinité

8. Progrès génétique accéléré Une illustration (Van Doormaal, 2012, Réseau laitier canadien, juillet 2012)

9. Conséquences de la sélection à l’aide de la génomique (Adapté de Buch et al. 2012, J. Anim. Breed. Genet. 129: 138–151)

10. Conséquences de la sélection génomique Sur le plan de la génomique IBD_T = True IBD (True identical by descent = réellement identique par héritage), F= consanguinité basée sur la généalogie, AVE IBD_T = IBD_T moyen, AVE IBD_Q= IBD moyen pour les QTL, QTL EFF= effet QTL, P DIFF= Changement dans la fréquence des allèles QTL (Stachowicz, 2010, thèse de doctorat, Univ. de Guelph)

11. Introduction • Le taux de consanguinité augmente-t-il avec la sélection génomique? Oui, c’est déjà ce qu’on observe. P. ex., les Holstein canadiennes

12. Introduction • Faudra-t-il surveiller davantage la consanguinité en utilisant la génomique? Oui - Il y a concomitance entre la disponibilité des filles d’un taureau en âge de se reproduire et la semence de ses fils. Risque de croisement entre frères et sœurs - Intervalle plus court entre générations, taux plus rapide de consanguinité. Co-sélection de longs haplotypes Plus forte accumulation d’allèles récessifs nuisibles

13. Co-sélection d’haplotypes Généalogie traditionnelle Père du père Mère du père Père de la mère Mère de la mère Père Mère Animal 1 Animal 2

14. Co-sélection d’haplotypes Génome de cette généalogie atagatcgatcg ctgtagcttagg agggcgcgcagt cgatctagatcc cggtagatcagt agagatcgatcg atggcgcgaacg ctatcgctcagg ctgtagcgatcg cgatctagatcc agagatcgatcg atgtcgctcacg ctgtagcgatcg atgtcgctcacg ctgtctagatcg atggatcgatcg Plus forte pression de sélection dans certaines sections du génome (haplotypes)

15. Co-sélection d’haplotypes Mesure de la consanguinité par segments de chromosomes au lieu de locus individuels (Pryce et al. 2012. JDS 95: 377–388)

16. Co-sélection d’haplotypes • Des individus ayant un génome ou un pedigree apparenté peuvent avoir des proportions très différentes de segments de chromosomes réellement identiques par héritage (IBD). • Si l’homozygotie nuisible est plus fréquente par suite d’une consanguinité récente, une stratégie qui réduirait au minimum les segments de chromosomes IBD serait un moyen d’y remédier.(Pryce et al. 2012).

17. Possibilités de la génomique Mesure de la consanguinité au niveau génomique - En utilisant la sélection assistée par la génomique, la consanguinité suggérée par la généalogie ne reflète pas bien la consanguinité génomique réelle.

18. Possibilités de la génomique - En sélection génomique, le contrôle de la consanguinité d’après les liens d’ascendance indiqués par la généalogie ou la génomique n’a pas la même efficacité. • Consanguinité Variation Consanguinité Consanguinité visée génétique généalogie génomique • Contrainte selon la consanguinité de la généalogie • 0,010 3,3 0,010 0,030 • Contrainte selon la consanguinité génomique • 0,010 2,4 0,007 0,010 (Adapté de Sonesson et al. 2010, 9e WCGALP)

19. Possibilités de la génomique Contrôle de la consanguinité en utilisant la généalogie (A) ou le génome (G) – influence sur le génome = Avec A = Avec G = Variance (Sonesson et al. 2010. 9e WCGALP)

20. Systèmes de sélection et de croisement • Système de sélection : • Sélection tronquée : TS (on choisit les animaux dont les parents ont les meilleures évaluations) • Sélection optimale : OS (sélection basée à la fois sur le progrès génétique et sur la consanguinité) • Système de croisement (d’accouplement) : • Ascendance commune minimale : MC (croiser des animaux qui sont le moins apparentés possible) • Au hasard : RM (croiser des animaux au hasard)

21. Systèmes de sélection et de croisement Sélection tronquée (TS) versus Sélection optimale (OS)Ascendance commune minimale (MC) versus Croisements au hasard (RM) Évaluation traditionnelle OS & RM TS & RM TS & MC OS & MC h2= 0,30 (Adapté de Stachowicz, 2010, thèse de doctorat, Univ. de Guelph)

22. Systèmes de sélection et de croisement Sélection tronquée (TS) versus Sélection optimale (OS)Ascendance commune minimale (MC) versus Croisements au hasard (RM) Évaluation génomique TS & MC OS & RM OS & MC TS & RM h2= 0,30 (Adapté de Stachowicz, 2010, thèse de doctorat, Univ. de Guelph)

23. Systèmes de sélection et de croisement Consanguinité réelle dans tout le génome après 30 générations Évaluation traditionnelle Évaluation génomique TR & RM TR & MC TR & RM TR & MC ( Adapté de Stachowicz, 2010, thèse de doctorat, Univ. de Guelph)

24. Systèmes de sélection et de croisement Gain phénotypique après 30 générations Évaluation traditionnelle Évaluation génomique (Adatpé de Stachowicz, 2010, thèse de doctorat, Univ. de Guelph)

25. Possibilités de la génomique Découvrir et dépister les allèles/haplotypes défavorables ou nuisibles Exemples : - MVC (Thomsen et al. 2006) - Haplotypes reliés à la fertilité (VanRadenet al. 2011)

26. Possibilités de la génomique Haplotypes nuisant à la fertilité chez les Holstein Impact sur Haplotype Fréq CR NRR Ancêtre(s) le(s) plus ancien(s) connu(s) HH1 4,5% -3,1% -1,1% Pawnee FarmArlindaChief HH2 4,6% -3,0% -1,7% Willowholme Mark Anthony HH3 4,7% -3,2% -3,1% Gray ViewSkyliner GlendellArlindaChief (Adapté de VanRaden et al. 2011, JDS 94: 6153–6161)

27. Conclusions • Les panels de SNP à haute densité ont révolutionné l’amélioration génétique des bovins laitiers, en modifiant les modes de sélection et en accélérant le gain génétique. • L’accélération du gain génétique par la sélection génomique s’accompagnera d’un taux de consanguinité annuel beaucoup plus élevé, ce qui nous obligera à surveiller ce problème de beaucoup plus près.

28. Conclusions • En sélection traditionnelle, la mesure de la consanguinité en se basant sur la généalogie est appropriée. • Toutefois, en se basant sur la génomique, la consanguinité reliée à certains marqueurs choisis peut être beaucoup plus élevée que ce que suggère la généalogie. • Il nous faut donc réévaluer le taux acceptable de consanguinité quand on le mesure directement dans le génome.

29. Conclusions • Les stratégies de croisements, tels les croisements à ascendance commune minimale, sont d’autant plus de mise avec la sélection par génomique. • La sélection par contribution optimale pourrait également aider à contrecarrer la consanguinité. • Les renseignements donnés par la génomique sur les liens de parenté pourraient nous aider à mieux combattre la consanguinité entourant certains marqueurs.

30. Conclusions • Grâce à l’information qu’elle nous fournit, la génomique nous donne de nouveaux outils pour surveiller la consanguinité dans tout le génome et pour diminuer la fréquence des allèles/haplotypes récessifs nuisibles.

31. Remerciements • Étudiante au doctorat : • Katarzyna Stachowicz • Données généalogiques provenant de : • Le Réseau laitier canadien • Aide financière de : • Le Conseil de recherche DairyGen du Réseau laitier canadien • Le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG)

32. Merci