MEMOIRE SPATIALE CONTEXTUELLE ET SCHIZOPHRENIE

1. MEMOIRE SPATIALE CONTEXTUELLE ET SCHIZOPHRENIE Célia MORES--DIBO-COHEN Sous la direction du Professeur Patrice BOYER et la co-direction de M. Michel DENIS (Directeur de recherche au CNRS) LIMSI-CNRS, Université Paris XI, Orsay Centre Emotion CNRS 7593, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

2. PROBLEMATIQUE DE L’ETUDE • A l’origine de notre étude : • Perturbations neurodéveloppementales observées dans le cerveau des patients schizophrènes, notamment dans l’hippocampe. • Perturbations des mémoires épisodique, autobiographique, spatio-temporelle et contextuelle. • L’implication de l’hippocampe dans ces types de mémoires. • Hypothèse : • Si le déficit de la mémoire épisodique et contextuelle des patients schizophrènes est liée a des perturbations hippocampiques, alors ces mêmes patients doivent présenter un déficit dans les tâches de navigation visuo-spatiale.

3. OBJECTIFS DE L’ETUDE • Evaluer les capacités spatiales des patients schizophrènes (versus sujets contrôle sains) par une tâche de navigation en condition écologique. • Mettre en évidence, chez ces patients, les déficits mnésiques de types spatio-temporels et contextuels. • Evaluer la construction de cartes cognitives de l’environnement chez les patients schizophrènes.

4. ETAT DE L’ART

5. Hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie • Facteurs environnementaux survenant en périodes pré ou péri natales (Cannon et al., 1994; Susser et al., 1996; Arnold et al., 2005). • Anomalies neurologiques et physiques mineures (Fananas et al., 1990 ; Green et al., 1994 ; Gourion et al., 2004). • Anomalies cognitives et sociales (Kremen et al., 1998 ; Niemi et al., 2003 ; Kim-cohen et al., 2003). • Anomalies neuro-anatomiques cérébrales (Wenberger et al., 1980 ; Gur et al., 2000 ; Harrison et Weinberger, 2005).

6. Particularités de la structure hippocampique • Anomalies macroscopiques (Arnold et al., 1991 ; Gothelf et al., 2000 ; Velakoulis et al., 2001). • Anomalies neuronales et anomalies des connexions synaptiques (Arnold et al., 1995 ; Benes, 1998 ; Weinberger et al., 1999 ; Sweet et al., 2003). • Anomalies des marqueurs neuronaux (Eastwood, 1995 ; Harrison et Eastwood, 2003 ; Chambers et al., 2004). • Anomalies de la transmission glutamatergique (Tamminga et al., 1998 ; Ibrahim et al., 2000 ; Benes, 2001).

7. La mémoire à long terme La mémoire à long terme = mémoire explicite (déclarative) et mémoire implicite (procédurale). • Mémoire explicite • La mémoire explicite ou déclarative : mémoire épisodique + sémantique(Tulving et al., 1972, 1983). • Important rôle de l’hippocampe dans la mémoire déclarative(Vargha-Khadem et al., 1997 ; Squire et al., 2004). • Lésions hippocampiques ou du lobe temporal médian = déficits de la mémoire explicite(Tulving, 1998; Eichenbaum, 1999, 2001).

8. La mémoire à long terme • Mémoire déclarative • La mémoire sémantique • Se réfère aux faits et aux connaissances générales(Tulving et al., 1972, 1983) • Lésions de l’hippocampe = déficits de la mémoire sémantique, pouvant se traduire par une incapacité à apprendre la signification de nouveaux mots(encodage, Squire et Zola, 1998). • Les connaissances générales acquises avant les lésions sont préservées(Manns et al., 2003 ; Rosembaum et al., 2005). • Lésions des zones corticales = déficits de la mémoire sémantique.

9. La mémoire à long terme • Mémoire déclarative • Mémoire épisodique • Se réfère au rappel d’un événement personnel : quoi, où et quand(Nyberg et al, 1996 ; Tulving et al., 1972 ; 1983, 2002). • Contient les détails d’une séquence d’événements dotés d’un contexte spatio-temporel(Baddeley et al., 2000 ; Tulving et al., 2002). • Rôle important de l’hippocampe dans la mémoire épisodique (Vargha-Khadem et al., 1997 ; Eichenbaum et al., 2004). • L’hippocampe gauche serait impliqué dans les événements verbaux, le droit dans les événements visuels(Haxby et al., 1996).

10. Perturbations mnésiques dans la schizophrénie • Mémoire de travail visuo-spatiale • Les patients schizophrènes sont déficitaires dans les tâches(Park et al., 1991, 1992, 1995 ; Hooker, 2000 ; Leiderman et al., 2004 ; Gooding et al., 2004) : • de mémoire de travail visuo-spatiale, • de reconnaissance d’objets (familiers ou non familiers), • de reconnaissance émotionnelle, • D’estimation de la trajectoire et de la vitesse d’une cible. • Déficits dus à des anomalies ou lésions du cortex pré-frontal dorso-latéral(Park et al., 1991, 1992, 1995 ; Hooker et al., 2004)

11. Perturbations mnésiques dans la schizophrénie • Mémoire épisodique • Déficits dans les phases d’encodage, d’apprentissage et de rappel (Heaton et al., 1994 ; Gold et al., 2000 ; Tracy et al., 2001, Hofer et al., 2003). • Mémoire de reconnaissance intacte( Pascalis et al., 2004 ; Rushe et al., 1999), controversé par Danion(Danion et al., 1999). • Conscience autonoétique(rappel conscient) altérée(Danion et al., 2003, 2005 ; Huron et al., 2002, 2003). • Conscience noétique(rappel inconscient) intacte(Danion et al., 2003, 2005 ; Huron et al., 2002, 2003). • Déficits liés aux anomalies ou lésions de l’hippocampe qui encode et établit les liens spatio-temporels d’un événement.

12. Perturbations mnésiques dans la schizophrénie • Mémoire contextuelle • Dépendante de l’hippocampe(Schwartz et al., 1991 ; Waters et al., 2004). • Les patients schizophrènes sont déficitaires dans l’intégration de l’information contextuelle(Servan-Schreiber et al., 1996 ; Bazin et al., 2000). • Incapacité à lier les différentes caractéristiques d’un même événement ayant un contexte temporel(Danion et al., 1999 ; Elevag et al., 2000 ; Waters et al., 2004). • Incapacité à former une représentation mnésique intacte et continue(Schwartz et al., 1991 ; Waters et al., 2004).

13. La cognition spatiale • Mémoire spatiale • Habilité à encoder, à stocker et à retrouver l’information spatiale(Kessels et al., 2001). • Capacité à localiser des « objets » et / ou des lieux dans un espace environnant(Smith et Milner, 1981, 1989). • Capacité à trouver son chemin dans un environnement familier ou non familier(Smith et Milner, 1981, 1989). • Des dommages cérébraux de l’hippocampe, du parahippocampe et du cortex enthorhinal = déficits de la mémoire spatiale(Abrahams et al., 1997, 1999 ; Nunn et al., 1998).

14. La cognition spatiale • Les représentations mentales • Définitions • Se réfère à la mémoire • Automatiques(inconscientes) ou intentionnelles (conscientes) (Denis, 1989, 1993). • Traitement de l’information spatiale • Deux voies distinctes et dépendantes du référentiel de départ(Thinus-Blanc, 1996 ; Amorim, 2004) : • Référentiel égocentré : action dans le monde physique, organisation séquentielle • Référentiel allocentré : représentation abstraite de l’environnement, construction de cartes cognitives.

15. La cognition spatiale • Les représentations mentales • Les différents types de représentations mentales • Les représentations égocentrées • Représentations centrées sur son propre corps. • Représentations de type « trajet » de l’environnement. • Dans ce cas dépendantes de la connaissance des enchaînements d’actions de manière séquentielle et temporelle, et de la connaissance de l’ordre des différents points de repères. • Lésions de l’hippocampe = pas de déficits de la mémoire spatiale égocentrée(Abrahams et al., 1997 ; bohbot et al., 1998). • Implication du cortex pariétal et non de l’hippocampe (contrairement aux représentations allocentrées)(Moscovich et al., 2005).

16. La cognition spatiale • Les représentations mentales • Les différents types de représentations mentales • Les représentations allocentrées • Représentations centrées sur l’environnement • Stockage, à long terme, des relations spatiales complexes. • Dépendantes de la construction de cartes cognitives. • Représentation de type « survol » de l’environnement, connaissance des directions et distances relatives entre les points de repères(O’Keefe et Burgess, 1996). • Implication de l’hippocampe dans les représentations allocentrées de l’environnement(Moscovich et al., 2005). • Important rôle de l’hippocampe dans la mémoire allocentrique(Abrahams et al., 1997 ; Bohbot et al., 1998 ; Holdstock, 1999, 2000).

17. La cognition spatiale • Les représentations mentales • Les cartes cognitives • Représentation mentale et abstraite de l’environnement construite par un individu(Tolman, 1948). • Implication de l’hippocampe dans la construction de cartes cognitives(O’Keefe et Nadel, 1978) : cellules de lieu(O’Keefe, 1979, 1998 ; Muller, 2005). • La représentation spatiale utilisée dans la construction et le maintien des cartes cognitives est une représentation allocentrique (euclidienne) de l’environnement(0,Keefe, 1990, 1991 ; Hartley et al., 2004).

18. La cognition spatiale • La navigation • Eléments introductifs • Naviguer requiert la capacité à percevoir l’environnement (Michaels et Carello, 1981) : sensibilité aux éléments extérieurs. • La capacité à naviguer dans un environnement se fait selon une pluralité de sources(Liben, 1991 ; Uttal et al., 2006) : • Sources primaires : épisodes de navigation sur le terrain (cas de notre étude). • Sources secondaires : descriptions d’itinéraires ou cartographies • Pour naviguer correctement dans un environnement, il est indispensable de posséder de bonnes connaissances topographiques(Thorndyke et al., 1982) : importance particulière de la connaissance des repères.

19. La cognition spatiale • La navigation • Zones cérébrales • Région occipito-temporale : apprentissage, reconnaissance de scènes topographiques et reconnaissance d’objets (Garling et al., 1982 ; Maguire, 1997, 2000 ; Barrash et al., 2000 ; Epstein et al., 1998). • Lobe pariétal : apprentissage de routes et connaissance séquentielle des repères (Maguire, 1997, 2000 ; Barrash et al., 2000). • Parahippocampe: apprentissage topographique (Maguire, 1997, 2000 ; Barrash et al., 2000) : • acquisition de l’information spatiale (Burgess et al., 2001, 2002), • reconnaissance détaillée des scènes visuelles (Maguire et al., 1998), • souvenir et reconnaissance de tous types de repères (critiques et non critiques)(Spiers et Maguire, 2004 ; Janzen et van Turrennout, 2004).

20. La cognition spatiale • La navigation • Zones cérébrales • L’hippocampe • Forte implication de l’hippocampe dans la navigation (Gron et al., 2000 ; Barrash et al., 2000) et dans les stratégies cognitives pour trouver son chemin dans un environnement complexe : cas du « wayfinding » (Ghaem et al., 1997). • Implication de l’hippocampe dans la mémoire topographique, dans les processus de mémorisation d’objets allocentriques et dans la connaissance de l’environnement spatial (Maguire et al., 1996 ; Bohbot et al., 1998). • L’ hippocampe droit est corrélé à l’information spatiale et l’ hippocampe gauche à la mémoire épisodique (Mellet et al., 2000 ; Spiers et al., 2001).

21. PROCEDURE EXPERIMENTALE 1) Tâche d’apprentissage (d’après les études de M. Denis) • Tâche de navigation (trajet) en milieu urbain extérieur. • Consigne : «Nous allons parcourir ensemble un itinéraire dans l’enceinte de l’hôpital. Nous ferons ce trajet ensemble deux fois de suite. Soyez attentif pendant le parcours, car vous aurez ensuite à répondre à des questions portant sur l’itinéraire. » 2)Tâches de rappels et de reconnaissance : 5 min après la navigation • Rappels libres :Description verbale et cartographie libre Evaluer la capacité de construction de cartes cognitives de l’environnementchez les patients schizophrènes. • Tâches de reconnaissance : Reconnaissance de succession de vues et de l’ordre chronologique de succession de vues Déterminer si les patients schizophrènes sont déficitaires dans la perception de scènes visuelles et / ou s’ils sont déficitaires dans la reconstitution de la chronologie des repères rencontrés le long du trajet. NB : Toutes les données ont été codé et les analyses ont été réalisées en aveugle par deux évaluatrices (CM et MPD après 10 séances d’homogénéisation des cotations).

22. POPULATION D’ETUDE • Sujets schizophrènes (n = 20) • Sujets recrutés par des cliniciens • Sujets remplissant les critères du DSM IV-R • Comorbidité dépressives exclue • Stabilisés • Forme de schizophrénie à début précoce (<17ans), (n = 5) • Forme clinique du sujet jeune (19 - 20 ans), (n = 15) • Sujets contrôles (n = 28) • Contrôles sains (MINI) Tous les sujets sont appariés en âge(SZ : 20,8 ; +/- 3,72 ; CS : 21,65 ; +/- 7,72et sur le niveau d’étude(SZ : 12,00 ; +/- 2ans ; CS : 12,57 ; +/- 2,66).

23. TRAJET • Environnement réel, extérieur et urbain :hôpital de la Pitié Salpêtrière à Paris(33 hectares). • Trajet prédéfini d’une durée de 10 min • Réalisé 2 fois de suite en compagnie de l’expérimentatrice • Composé de 8 segments distincts • Le trajet forme une boucle de 800m de long • Elément particulier : les escaliers(changement de niveau)

24. PLAN DE L’ITINERAIRE Segment 3 Segment 4 Segment 5 Segment 2 Escaliers Segment 6 Segment 1 Départ Arrivée Segment 7 Segment 8

32. RESULTATS

33. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (I) • Description verbale de l’itinéraire • Principe • Description verbale de l’itinéraire : « Supposez que vous deviez décrire à un interlocuteur qui n’est jamais venu à la Pitié-Salpêtrière, l’itinéraire que vous venez de parcourir. Cette description doit être la plus efficace possible de sorte que votre interlocuteur puisse parcourir tout l’itinéraire sans se tromper et sans avoir à poser de questions à d’autres personnes ». • Enregistrement par dictaphone numérique

34. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (I) • Description verbale de l’itinéraire • Méthodes d’analyses(selon le protocole de M. Denis, 1997; Daniel et Denis, 2004) • Standardisation des protocoles Dresser la liste des propositions minimales (variable principale) existant dans le texte, de façon à permettre un traitement équivalent. • Codification • Classe 1 : Actions seules sans précision de repères • Classe 2 : Actions liées à un repère • Classe 3 : Repères seuls avec ou non localisation spatiale • Classe 4 : Description de repères • Classe 5 : Commentaires

35. Une différence significative existe entre les deux populations(F(1, 46) = 8,53, p <.005)pour la longueur totale des descriptions verbales(nombre total de propositions minimales). Les descriptions verbales des patients schizophrènes sont plus courtes que celles des sujets contrôles sains(33,8 propositions minimales pour les patients versus 60,8 pour les contrôles sains). TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (I) • Description verbale de l’itinéraire • Résultats (I) *

36. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (I) • Description verbale de l’itinéraire • Résultats (II) Il y a une différence significative(t (46) = 3,750 ; p = 0,0002)entre les deux populations pour le nombre total d’actions citées (NTA). Il y a une différence significative(t (46) = 3,020 ; p = 0,0022)entre les deux populations pour le nombre total de repères cités (NTR). Il y a une différence significative(t (46) = 3,921 ; p = 0,0002) entre les deux populations pour le nombre total de repères avec orientation spatiale cités (NTROS). Les patients schizophrènes dans leur description verbale citent moins d’actions(27,11 NTA pour les contrôles contre 14,80pour les patients) et de repères (16,07 NTR pour les contrôles contre7,50 pour les patients et 9,82NTROSpour les contrôles contre 3,50 pour les patients)que les sujets contrôles sains. * * *

37. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (I) • Description verbale de l’itinéraire • Conclusion • Descriptions verbales des patients sont plus courtes, moins pertinentes, moins précises et moins détaillées. • Généralement riches en commentaires sans intérêt pour la faisabilité du trajet. • Généralement non prescriptives mais descriptives. • proportion entre les prescriptions et les descriptions est semblable dans les deux populations. • Les repères cités sont généralement non utilisables pour refaire le trajet (non liés à une action). • Généralement pas utilisables par une autre personne pour refaire le trajet.

38. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (II) • Plan libre de l’itinéraire • Principe • Dessiner le plan de l’itinéraire parcouru afin qu’ un individu, disposant que de ce plan entre les mains, puisse refaire le trajet (sans demander d’aide). • Matériel : Papier, crayon, gomme

39. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (II) • Plan libre de l’itinéraire • Méthodes d’analyses • Nombre total de repères • Repères critiques :repères situés aux changements d’orientations. Ce sont les repères les plus importants du trajet, ils permettent aux sujets de prendre les bonnes directions. • Repères non critiques : repères situés le long du trajet. Ces repères permettent aux sujets de vérifier qu’ils sont bien sur le bon chemin. • Nombre de changements corrects d’orientations

40. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (II) • Plan libre de l’itinéraire • Résultats (I) Il y a une différence significative (F(1,46) = 24,60 ; p = 0,00001) entre les deux populations pour le nombre total de repères inclus dans le plan. Les patients schizophrènes incluent moins de repères dans leur plan que les sujets contrôles sains(15, 86 repères pour les sujets contrôles sains contre 6,30 pour les patients schizophrènes). *

41. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (II) • Plan libre de l’itinéraire • Résultats (II) Il y a une différence significative entre les deux populations pour le nombre de repères critiques (RC) (F(1, 46) = 22,21 ; p = 0,00002) et non critiques (RNC) (F(1, 46) = 18,06 ; p = 0,00010) incluent dans les plans. Il y a une différence significative (F(1, 46) = 11,74 ; p = 0,00130) entre les deux populations pour le nombre de changement correct d’orientation (ChOr). Les patients schizophrènes incluent donc moins de repères critiques(7,25 RC pour les sujets contrôles sains versus 3,00 pour les patients schizophrènes)et non critiques (8,61RNC pour les sujets contrôles sains versus 3,30 pour les patients schizophrènes) que les sujets contrôles sains. Ces patients font plus d’erreurs dans les changements d’orientation que les sujets contrôles sains (6,18 ChOr pour les sujets contrôles sains versus 4,05 chez les patients schizophrènes). * * *

42. TÂCHES DE RAPPEL LIBRE (II) • Plan libre de l’itinéraire • Conclusion • Les plans des patients sont peu détaillés, peu précis, peu pertinents et pauvres en informations. • Les patients schizophrènes font plus d’erreurs que les sujets contrôles sains sur le nombre correct de changements d’orientation: omission de segments. • Peu de repères (critiques et non critiques) inclus, prise de repères inattendus et / ou inversion de repères. • Plans généralement non utilisables par une autre personne pour refaire le trajet. • Les patients schizophrènes semblent avoir une faible représentation mentale de l’environnement.

43. TÂCHES DE RECONNAISSANCES (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre • Principe • Des photos de lieux de la « cité » (hôpital de la Pitié-Salpêtrière) sont présentées aux sujets. Ceux-ci devaient dire si oui ou non les lieux présentés appartenaient au trajet. • Nombre de photos présentées : 32 • Test informatique (passation sur ordinateur, traitement par logiciel informatique)

44. TÂCHES DE RECONNAISSANCES (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre (II) • Prises de vues(exemple) Ce lieu appartient-il au trajet ?

45. TÂCHES DE RECONNAISSANCES (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre (II) • Prises de vues(exemple) Ce lieu appartient-il au trajet ?

46. TÂCHES DE RECONNAISSANCES (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre • Méthodes d’analyses • Nombre de bonnes réponses • Nombre de mauvaises réponses • Nombre de non-réponses Les réponses et les temps de réponse étaient enregistrés par un logiciel informatique conçu pour cette tâche

47. Pas de différence significative entre les deux populations pour le nombre de bonnes et mauvaises réponses données ( 25,06 bonnes réponses pour les sujets contrôles sains contre 24,05pour les patients schizophrènes et 5,93 réponses fausses pour les sujets contrôles sains contre 7,05pour les patients schizophrènes) . Pas de différence significative entre les deux populations pour le nombre de non-réponses enregistrées (0,21 chez les contrôles contre 0,90 chez les patients). Les patients schizophrènes ne font donc pas plus d’erreurs que les sujets contrôles sains dans la reconnaissance de succession de vues. TÂCHES DE RECONNAISSANCE (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre • Résultats

48. TÂCHES DE RECONNAISSANCE (I) • Tâche de reconnaissance sans effet d’ordre • Conclusion • Les patients schizophrènes sont non déficitaires dans ce type de tâche. • Encodage des repères rencontrés le long du trajet. • Non déficitaires dans la reconnaissance de scènes appartenant à un environnement préalablement visité et présentées indépendamment les unes des autres. • Les patients schizophrènes ne seraient pas déficitaires dans la perception et la reconnaissance de scènes spatiales.

49. TÂCHES DE RECONNAISSANCE (II) • Tâche de reconnaissance avec effet d’ordre • Principe • Des photos de lieux appartenant toutes au trajet étaient présentées aux participants. Celles-ci étaient présentées par paires. Les participants devaient rétablir l’ordre chronologique des lieux. • Nombres de photos présentées : 28 paires • Test informatique (passation sur ordinateur et traitement par logiciel informatique)

50. TÂCHES DE RECONNAISSANCE (II) • Tâche de reconnaissance avec effet d’ordre • Prises de vues(exemple) Lequel de ces lieux avez-vous rencontré en premier au cours du trajet ?