SCHIZOPHRENIE

1. SCHIZOPHRENIE Révision de quelques données épidémiologiques

2. Pourquoi une révision? • La prévalence n’est pas la même à travers le monde • La prévalence semble moins élevée qu’antérieurement admis • La prévalence suicidaire également • Les facteurs environnementaux semblent avoir un impact plus important • Raisons? • Changement de l’évolution de la maladie? • Études plus correctes sur le plan méthodologique? • Meilleurs traitements, meilleure prévention?

3. Facteurs de risque dans le développement de la schizophrénie 1-3 * * * * * * 1. Mueser & McGurk. Lancet 2004; 363:2063-2072; 2. Mäki et al. BMJ 2005; 73:1-15; 3. Kelly et al. CPR 2000; 2:378-385.

4. La prévalence est un phénomène très complexe(moyenne mondiale: 0.7%)Kinney et al., Schizophr. Bull. 2009, 35

5. Schizophrénie et génétiquevan Os et al., Schizophr Bull, 2008, 34 (6) • Matière très complexe, plusieurs gènes impliqués, interaction importante entre gènes et environnement (une hyperdopaminergie méso-limbique peut être provoquée par les deux) • Le génotype augmente la sensibilité pour le stress extérieur (p.e. des jeunes génétiquement chargés déménagent plus vers la ville) • L’environnement peut moduler l’expression génétique: rôle de la corrélation gène-environnement (p.e. stress durant les périodes critiques développementales: langage, reconnaissance visuelle, cognitions, âge avancé du père) • European Network for the Study of the Gene-Environment Interaction in Schizophrenia (EUGEI)

6. Variables dues à l’environnementafter van Os et al, 2008 +: preuves solides; +/o: preuves moins solides; o: pas (encore) de preuves

7. Candidates • Neuroréguline (NRG1) • Dysbindine (DTNBP1) • D-acide amino-oxydase (DAAO) • Régulateur signal 4 de la G-protéine (RGS4) • Catéchol-o-méthyltransférase (COMT) • Proline déshydrogénase (PRODH) • G72 (spécifique des primates) • Loci • 8p12-p21 • 6p22 • 12q24 • 1q21-22 • 22Q11 • 22q11 • 13q34 Modèle polygénétique Harrison and Owen, Lancet, 2003

8. Gènes déficitaires communs entre la schizophrénie et le trouble bipolaire NRG1 G7-2 12q23-24 COMT DTNBP 13q31-32 DISC RGS4 BDNF 22q11-13 PRODH Schizophrenia Bipolar disorder Overlap

9. Changements structurels • Diminution du nombre des neurones • Diminution du volume cérébral • Accroissement du volume ventriculaire • Migration neuronale embryonale plus chaotique • Apoptose neuronale embryonale dysfonctionnelle mort naturelle de neurones inutiles • Diminution des ramifications synaptiques entre neurones

10. Changements morphologiques dans la schizophrénie: méta-analyses after Pantelis 2000, Velakousis 2007, Wood 2008 • 32 studies; N=1059 pts; N=994 controls • Important grey matter reduction: • Gyrus cingularis anterior • Prefrontal median cortex • Bilateral insula • Less important grey matter reduction: • Median and lateral temporal lobes • Lateral prefrontal cortex • Thalamic and subcortical areas • Neurodevelopmental from pre- and perinatal till first episode trouble neurodéveloppemental pendant la maturation du cerveau • Tardive neurodegenerative aspect parallel at multi-episode psychotic relapses

11. Pertes de matière grise dans la schizophrénie Pertes au niveau de la matière grise Augmentation du volume du 3ième ventricule Thompson et al. Proc. Natl Acad Sci USA 2001; 98(20):11650−5 Staal et al. Am. J. Psych., 2000; 157:416-421

12. Le suicide dans la schizophrénie • 9% suicide complet pendant les premières années de la maladie (<30 ans)De Hert et al. 2001 • Prévalence suicidaire à vie: 4.6%Palmer et al. 2005 • La vie est abrégée de 15 ans en moyenne comparée à la populationgénérale (tous les facteurs intervenants confondus) « Suicidality is the most serious of schizophrenic symptoms » Bleuler, 1950

13. Les facteurs à risque suicidaire les plus importants dans la schizophrénie (Odds Ratio): méta-analyseHawton, 2005 • Recent suicidal ideas 30.0 • Hopelessness 21.4 • White race 4.6 • Noncompliance 3.8 • Suicidal ideas in the past 3.8 • Depression 3.0 • Anxiety, agitation 2.6 • Insight 2.0 • Sleep disturbances, treatment refusal 2.0 • Divorced, alcohol abuse 1.8 • Man, single, social isolation 1.6

14. Association entre premier épisode et dépression Häfner et al. Schizophr Research, 2005, 77 • 71% ss dépressifs relevants dans le premier épisode de la schizophrénie • 23% remplissent les critères d’une dépression majeure • La dépression est lesymptôme précurseur le plus fréquent de la schizophrénie apparaissant plus de 4 ans avant la première admission

15. Abus de drogues pathologie primaire/secondaire?Mueser 1990 • Alcool 30-40% • Cannabis 45-66% • Psychostimulants 11% • Sédatifs <5% • Opiacés <5% • Tabac >70%

16. Usage de cannabis et risque de développer une schizophrénie 1 Meta-analysis of 7 epidemiological studies: Dose dependent risk ! Génotype Val-Val (catabolisation monoaminique élevée): 10 X plus de risque pour devenir psychotique et 4 fois plus de risque pour avoir des déficits cognitifs, comparé au génotype Met-Met Val: valine; Met: methionine; acides aminiques sur la chaîne DNA 1. According to Moore et al. Lancet 2007; 370: 319-328.

17. Cannabis et schizophrénie • L’exposition au cannabis n’est ni un facteur nécessaire, ni un facteur suffisant pour causer la schizophrénie • Le cannabis est une composante causale ou une cause contributive qui interagit avec des facteurs connus (génétiques, environnementaux) ou encore inconnus, culminant dans la schizophrénie • Facteurs génétiques, dose, durée d’exposition et âge du premier contact (<15 ans) sont des facteurs contributifs importants • Overview publication: D’Souza, Sewell, Ranganathan, June 2009; Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies; Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci

18. Autres comorbidités psychiatriquesBuckley et al., Schizophr Bull, 35, 2009 • Trouble de panique 15% • PTSD 29% • Admission, collocation, administrer des médicaments etc. • OCD 23% • Schizo-obsessive subtype? • Cave augmentation OCD avec atypiques en schizophrénie • Mais diminution OCD avec atypiques dans treatment-refractory OCDs (mécanisme biochimique sous-jacent différent?)

19. Certaines maladies organiques sont plus fréquentes dans la schizophrénie S Leucht and N Sartorius 2008

22. STEREOTYPES NEGATIVES Dangereux Partiellement responsable Maladie chronique (uncurable?) Comportement imprévisible et incapacité à respecter les règles sociales STEREOTYPE POSITIF Association entre génie et folie Conceptions concernant les personnes psychotiques Hayward&Bright, 1997

23. CAMPAGNES ANTI-STIGMATISATION • Allemagne 1990 (reévaluation 2001) • WPA (Open Doors) 1999- … • Nouvelle Zélande (Like Minds) 1999-2013 • Ecosse (See Me ) 2003-2008 • Angleterre (Time to Change) 2007-2011

24. Attribution causale du public Angermeyer&Matschinger, 2005

25. Distance sociale désirée par le public (Angermeyer&Matschinger, 2005)

26. En 2002 le Japon a modifié le nom de la maladie • Avant: Schizophrénie (mind-split disease) (Seishin Bunretsu Byo) • Actuellement: Integration-deregulation syndrome (Togo Shitcho Sho) • Avantages: • Meilleure communication au sujet du diagnostic avec les patients • Meilleure perception de la maladie par l’entourage • Diminution de la stigmatisation au niveau social

27. DSM-V (2011) • Supprimer le terme « schizophrénie » (mind-split disease) ? • « schizophrenia is a Bleulerian word for Kraepelinian pessimism » • Proposition: psychotic proneness or salience syndromevan Os & Kapur, Lancet 2009 • Les facteurs dé-régulateurs dopaminergiques (génétique, dysfonctionnement fronto-temporal, stress, drogues, facteurs culturels, etc.), via les circuits motivationnels et de récompense, donnent lieu à un changement attentionnel et comportemental. P.ex. interprétations erronées de faits périphériques qui mettent en place des idées délirantes.