1 / 30

Chemische Karzinogenese

Chemische Karzinogenese. Definition: Karzinogen . Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt. Arten der Karzinogenese. Chemische Karzinogenese : durch chemische Substanzen

tam
Download Presentation

Chemische Karzinogenese

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Chemische Karzinogenese

  2. Definition: Karzinogen Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt

  3. Arten der Karzinogenese Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen Biologische Karzinogenese: durch Viren

  4. Historische Aspekte der chemischen Karzinogenese 1761 John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak 1775 Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern 1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern 1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930 Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer

  5. Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusen (nach Bryan und Shimkin, 1943)

  6. Weitere Definitionen Primäre Karzinogene: ohne metabolische Aktivierung krebserzeugend Sekundäre Karzinogene: erst durch Biotransformation krebserzeugend (= Präkanzerogene) Kokarzinogene: direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme Promotoren: indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz

  7. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Benzo(a)pyren 3-Methylcholanthren Benzanthracen Dibenzanthracen (nach Mutschler)

  8. Aromatische Amine NH2 NH2 H2N NH2 Diphenylamin (4-Aminophenyl) o-Toluidin Benzidin OH H N NH2 -Naphthylamin (2-Amino-naphthalin) 2-Acetylaminofluoren Buttergelb (4-Dimethylamino-azobenzol) (nach Mutschler)

  9. N-Nitroso-Verbindungen N-N=O N-N=O Dimethylnitrosamin N-Nitroso-N-methylharnstoff (nach Mutschler)

  10. Karzinogene Naturstoffe Aflatoxin B1 Safrol Aristolochiasäure (nach Mutschler)

  11. Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1 Aflatoxin B1 Exo-Epoxid Endo-Epoxid DNA Bindung Konjugation mit Glutathion (nach Mutschler)

  12. Alkylierende Substanzen H N O Ethylenoxid Stickstofflost Ethylenimin-Derivat Alkylsulfonsäureester (nach Mutschler)

  13. DNA-Schädigung durch Karzinogene 1. Aktivierung von Proto-Onkogenen 2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen 3. DNA-Schädigung in - Regulatorsequenzen - offenen Chromatinbereichen - nukleärer Matrix

  14. Procarcinogens Phase II enzymes Phase I enzymes Glutathione S-transferase Carcinogens Electrophiles Promotion DNA Damage Tumor Lycopene, Lutein, Zeaxanthin and Beta carotene Initiation Oxidative damage Free radicals

  15. Mehrstufen-Modell:Initiation, Promotion und Progression Umwelt KARZINOGEN Phase I enzymes Entgiftung/Exkretion Elektrophile Produkte Binden an DNA, RNA und Proteine Persistierende DNA-Läsionen (initiierte Zelle) DNA-Reparatur/Apoptose INITIATION DNA-Replikation Phase II enzymes Promotion Progression neoplastische Zelle Präneoplastische Zelle

  16. Initiation und Promotion I ---------------------------------> - PPP -----------------------------> - IPPP ----------------------------> + PPPI ----------------------------> - I --------------------- PPP ------> + I ------ P ------ P ------ P ------> - I = Initiator P = Promotor

  17. Epigenetische Mechanismen der Tumorinitiation 1. Bindung an Proteine - Wachstumsfaktoren und -rezeptoren - molekulare Chaperone - Transkriptionsfaktoren - Zellzyklusproteine 2. Bindung an RNA

  18. Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Test (Pitot und Dragan, 1996)

  19. Promotion - Proliferation und klonale Expansion genotypisch und phänotypisch veränderter Zellen - Ursache für die Tumorheterogenität

  20. Promotoren der Karzinogenese Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA) Phenobarbital 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) Wy-14,643 (Tannock und Hill, 1998)

  21. Eigenschaften der Tumorprogression 1. Genetische Instabilität erzeugt chromosomale Anomalien - Aneuploidie - Translokation - Genamplifikation - Deletion 2. Aggressivität - Invasion - Metastasierung

  22. Experimentelle Karzinogenese-Modelle 1. mouse skin carcinogenesis Onkogen-Aktivierung Initiator Promotor Suppressor-Inaktivierung Haut -----> -----> benigne ----------------> Squamöse squamöse Zell- Papillome karzinome

  23. Experimentelle Karzinogenese-Modelle 2. rat multistage liver carcinogenesis Initiator Promotor Leber- -------> präneo- --------> neo- -------> hepato- paren- plastischer plastischer zelluläres chym Knoten Knoten Karzinom

  24. Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogenese (Fearon und Vogelstein, 1990)

  25. Onkogene - Klassifizierung: 1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis) 2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB) 3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src) 4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras) 5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf) 6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc) 7. Andere (bcl-2)

  26. ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Maus 1. Tumor-spezifisch: A -> T (Codon 61) Tumorinitiation G -> T (Codon 13) Tumorprogression 2. Karzinogen-spezifisch: MNNG/MNU: G -> A (Codon 12) DMBA: A -> T (Codon 61) MCA: G -> T (Codon 13) A -> T (Codon 61) (Brown et al., 1990)

  27. ras Mutationen in menschlichen Tumoren Pancreas Ca: 90 % Colon Ca: 50 % Thyroid Ca: 50 % Bronchial Ca: 30 % myeloische Leukämien: 30 % Ovarial Ca: 15 % Blasen Ca: 6 %

  28. Tumorsuppressor-Gene Gen Tumor hereditäres Syndrom p53 verschiedene Li Fraumeni Syndrom RB1 Retinoblastom Retinoblastom APC Colon Ca FAP DCC Colon Ca hMSH2 Colorectal Ca HNPCC NF1 Fibrome Neurofibromatose Typ 1 NF2 Schwannome, Menningiome Neurofibromatose Typ 2 MEN1 Insulinom multiple endokrine Neoplasie 1 MEN2 Phäochromozytom multiple endokrine Neoplasie 2 WT1 Wilms‘ Tumor Wilms‘ Tumor VHL Renalzell Ca u.a. von Hippel Lindau Syndrom

  29. Funktionen des Tumorsuppressors p53 DNA-Schädigung -> p53 Induktion -> Bindung an DNA (Transkriptionsfaktor-Funktion) -> Bindung an Proteine (Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat) -> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen (PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3) -> Zellzyklus-Arretierung -> DNA-Reparatur -> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2) -> Apoptose -> Genetische Stabilität

  30. p53 Mutationen in menschlichen Tumoren - Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren - Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %) Bronchial Ca (50 %) Mamma Ca (40 %) - Mutationen seltener in: Prostata Ca Cervix Ca Sekundärleukämien - Mutationen haben prognostische Relevanz - Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese - Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese

More Related