GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS

1. IMUNOGENÉTICA GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS Caroline Rigotto Borges

4. GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS • COMO É POSSIVEL UM NÚMERO TÃO GRANDE DE ANTICORPOS SEJA CODIFICADO PELOS NOSSOS GENES?

5. GERAÇÃO DIVERSIDADE DAS IG NAS CÉLULAS B • 1015 a 1018 diferentes anticorpos num indivíduo • Muito espaço no genoma seria utilizado se cada Ac fosse codificado por um gene • Menos que 1000 genes • Nas células B os genes da Ig são fragmentados (segmentos gênicos )

6. Regiões variáveis e constantes são codificados por genes diferentes • Genes das cadeias pesadas estão em cromossomos diferentes dos genes das cadeias leves • Ocorre um rearranjo gênico no DNA dos linfócitos • Os polipeptídios devem ser feitos e agrupados

7. CADEIA LEVE • Cadeia : 76V, 5J, 1C • Cadeia : 52V, 7J, 7C • CADEIA PESADA • Apresentam diversidade adicional: D • Segmentos gênicos constantes juntos (CCCC), porém distantes dos VH, DH, JH • VH: 86 genes • DH: 30 genes • JH: 9 genes • CH: 11

8. A SEQÛENCIA DE DNA QUE CODIFICA UMA REGIÃO VARIÁVEL É MONTADA A PARTIR DE SEGMENTOS GÊNICOS

10. Síntese da cadeia leve kappa

14. Organização gênica da cadeia lambda

15. Organização gênica da cadeia pesada

17. Síntese da cadeia pesada

18. Geração da diversidade • Múltiplos genes V na linhagem germinativa • Associação combinatória • Diversidade de junção • Falta de precisão na junção resulta na deleção de AA no local de ligação com Ag • Diversidade de inserção • Inserção de pequenos trechos de nucleotídeos nas junções VD e DJ • Hipermutação somática • Mutações nos genes V das cadeias H e L durante a vida dos LB - Aumenta a afinidade do Ac com o Ag na resposta secundária

20. Geração da diversidade • Conversão somática de genes • Pseudogenes que se rearranjam com gene VH • Edição do receptor • - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjo

23. Table 8.10. Functional human Ig and TCR loci

24. INTRODUÇÃO NUCLEOTÍDEOS

25. Geração da diversidade • Conversão somática de genes • Pseudogenes que se rearranjam com gene VH • Edição do receptor • - Segundo rearranjo dos genes variáveis H e L com elementos que ainda não haviam sofrido rearranjo

27. Troca de Classe • Arranjos VJ (cadeia leve) e VDJ (cadeia pesada) • Ocorrem na ausência do Ag durante a diferenciação dos LB • LB maduro pode trocar de classe, mas mantém a mesma especificidade • Estímulos: Ag e citocinas • Região S (CH) permite a associação de cada região CH com uma unidade VDJ.

33. Exclusão alélica

34. IMUNOGENÉTICA GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO TCR

35. RECEPTOR DE LINFÓCITOS B RECEPTOR DE LINFÓCITOS T

37. Estrutura do Receptor de Célula T (TCR) • Duas cadeias polipeptídicas, α e β, • Ambas possuem região C e V • Cadeia α possui região V e segmento de junção (J) • Cadeia β V possui região V, segmento de junção (J) e de diversidade (D).

38. Organization and rearrangement of the T cell receptor

39. Defects in TCR rearrangement Defects in RAG genes leads to severe combined immunodeficiency disease (SCID) SCID patient infected with Candida albicans Child with Omenn syndrome

40. POSSIBLE CAUSES:    Omenn's Syndrome is inherited in an autsomal recessive pattern. This means that in order for a child to develop this condition, he or she must inherit a copy of the same inactivated gene from each parent. The parents are usually unaffected because they only have one copy of the inactivated gene and are considered “carriers” for the condition. When two carriers have children, there is a 25% or 1 in 4 chance for a child to be affected. The specific genes that are involved in Omenn’s Syndrome are located on chromosome 6 and are responsible for regulatory proteins that function to create a normal mixture of B and T lymphocytes during infancy. The B and T cells are created in the bone marrow and thymus gland, respectively, and each type is programmed to recognize different foreign elements such as bacteria, viruses, or parasites. When the regulatory proteins, called recombination-activating genes, or RAGs are defective as in Omenn’s syndrome, the immune system loses its ability to produce diverse B and T cells. As a result, the body is susceptible to infection of all types.

41. Small population of T cells has a TCR comprised of γ and δ chains – γδ TCR specificity differs from αβ TCR

42. Properties of Ig and TCR Genes IgTCR Many VDJs, few Cs yes yes VDJ rearrangement yes yes V-pairs form antigen yes yes recognition site Somatic hypermutation yes no

43. IMUNOGENÉTICA GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DO MHC

44. Major Histocompatibility Complex(MHC)Complexo Principal de Histocompatibilidade • HLA- Human Leukocyte Antigens • H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos

45. Significado do MHC • Importante na resposta imune • Importante no transplante de órgãos • Importante na predisposição à doenças

46. Major Histocompatibility Complex • Transplantes: rejeição • Altamente polimórficos (variáveis) • Ligam-se a peptídeos: reconhecidos pelos LT • Tem sua estrutura tridimensional determinada por cristalografia de raios-X

47. Expressão diferencial dos antígenos MHC

48. Os genes do MHC humanos

50. Structure of Class I MHC α1 NH2 NH2 Alloantigenic sites β2 NH2 α2 COOH CHO α3 Disulfide bridge Papain cleavage Plasma membrane OH P Cytoplasm COOH