1 / 22

Les facteurs neurotrophiques (FTN)

Les facteurs neurotrophiques (FTN). 1. Découverte 2. Définition 3.Classification 4.Récepteurs des neurotrophines 5.Origine 6.Action 7.Rôle dans le SNP 8.Rôle dans SNC 9.Régulation de l’action 10.Cytokines 11.Thérapeutique. 1. Découverte.

tam
Download Presentation

Les facteurs neurotrophiques (FTN)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Les facteurs neurotrophiques (FTN) 1. Découverte 2. Définition 3.Classification 4.Récepteurs des neurotrophines 5.Origine 6.Action 7.Rôle dans le SNP 8.Rôle dans SNC 9.Régulation de l’action 10.Cytokines 11.Thérapeutique

  2. 1.Découverte • Hamburger et Levi-Montalcini (1949): effet de la cible sur son centre nerveux. • Hypothèse:quand un neurone a émis des neurites dans sa cible, il entre en compétition avec les autres neurones en développement pour une quantité limitée de FNT fourni par la cible. • Critères: • diffusible • agit sur des récepteurs présents à la surface du neurone • concentration limitée • la cible produit un seul FNT (ou un petit nombre) qui agit sur une population neuronale spécifique • agit sur les neurones

  3. 2. Définition • Polypeptide qui permet la croissance, la différenciation ou la survie de neurones. • Cibles = neurones (+glie) • Action par fixation sur un récepteur, puis transduction du signal suivie de l ’expression de certains gènes et des modifications morphologiques et fonctionnelles • Preuves à apporter: • localisation et régulation de l ’expression génique • effet sur une population neuronale in vitro et in vivo • conséquences de la destruction du gène pour le FNT/récepteur (ou anticorps)

  4. 3.Classification • Neurotrophines (prototype): • homodimères de petits peptides basiques • cytokines • facteurs non protéiques

  5. 4.Récepteurs des neurotrophines

  6. 4.Récepteurs des neurotrophines • P75 LNTR : • homologie avec TNFR • action par voie du céramide/NFkB • trK: suffisant pour induire l ’activité biologique (tyrK) • p75 facilite la liaison à trK • transduction: • PLCg: hydrolyse PL en DAG + IP3 • PI3Kinase: produit PylInositol et active akt • Shc: active ras, puis facteurs de transcription • pharmacologie

  7. IP AKT Elongation neurites

  8. 6.Action • Action plus complexe que prévue • Une population neuronale peut répondre à plusieurs FNT différents • Un FNT peut agir sur plusieurs populations neuronales (synergie ou action séquentielle) • Types de réponses: • survie/ anti apoptose • prolifération • différenciation • mort cellulaire (p75, en absence de trkA) • dépend du timing: dans cycle cell, développement ou adulte • type de réponse (différenciation /prolifération) dépend de la durée d ’activité ras.

  9. ceramide JNK

  10. Privation de NGF Dépression des voies MAPK et PI-3-K Espèces réactives de l ’oxygène Inhibiteurs de synthèse protéique Expression génique (c-jun, cycline D1, c-myb) Bcl-2 Fonction Bax Expression génique supplémentaire (c-fos, fosB) Translocation cyt.c ? Activation de caspases Inhibiteursde caspases Coupure de protéines spécifiques Fragmentation ADN Condensation de chromatine Mort cellulaire

  11. Transport du NGF Neurone post synaptique signal rétrograde Transport antérograde 2nd messagers croissance

  12. Développement neuronal Zone ventriculaire Prolifération Migration et formation des prolongements Noyau, ganglion ou couche corticale Afférences Contacts synaptiques initiaux Cible transitoire Cible finale Afférences Synaptogenèse et élimination de prolongements Elimination de collatérales Elimination de synapses

  13. Processing du BDNF CPE= carboxypeptidase E

  14. 7.Rôle dans le SNP • Les neurones sensoriels expriment trkB et C et sécrètent BDNF avant d ’atteindre cible • K.O pour trkA/C • rôle varie au cours du temps: • au début: support métabolique • puis: neurones dépendants

  15. 8.Rôle dans SNC • Neurones centraux moins sensibles à l ’absence d ’un seul FNT, car organisation plus complexe et synergie ou compensation par d ’autres FNT. • Horloge: • au début: autocrine: neurone produit FNT et son récepteur • ou paracrine:FNT fourni par cellules voisines • puis production par la cible

  16. 9.Régulation de l’action • Activité physiologique régule la synthèse; • ex.: K+, glu ou LTP (potentialisation à long terme ) augmentent l ’expression du BDNF • changements induits à court terme: modification de transmission synaptique • changements induits à long terme: • LTP maintenue • morphologie • sprouting

  17. TBS=theta-burst stimulation LFS= low-frequency stimulation LTD= long-term depression LTP= long-term potentiation Oubli/démence Apprentissage/mémoire

  18. 10.Cytokines • CNTF/LIF: • produit par cellules de Schwann • rec=gp130+LIFRb; + CNTFRa • survie des motoneurones • GDNF/neurturine: • famille TGF • produit par nerf et muscle • rec s ’associe à c-ret • survie des neurones à DA et motoneurones • FGF: • agit sur de nombreux neurones • récepteurs à tyrosine kinase

  19. 11.Thérapeutique • Maladies neurodégénératives • Alzheimer • Huntington • Biodisponibilité • Effets secondaires

  20. Abréviations • MAP = mitogen activated protein • Erk = extra cellular relay kinase (ou MAP kinase) • SNT = suc associated NTF induced tyrosine phosphorylated target • FAK = focal adhesion kinase • SHC = Sh2 containing protein • mSOS1 = mammalian son of sevenless • p120GAP = GTPase activating protein • CREB = cAMP response element binding protein

More Related