AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

1. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

2. AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS • Adaptív immunitás • - több nap alatt alakul ki • átvihető más egyedbe • antigén-specifikus • van memória • Természetes immunitás • - azonnali reakció • nem vihető át • nem antigén-specifikus • nincs memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

3. Mi mekkora?

4. Emberi hajszál

5. Poratkák gombostűfejen

6. Poratkák, emberi hajszál

7. növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt

8. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK Az emberi szervezetben cc 1.000.000.000.000 (1012) fehérvérsejt van Pollen vörösvérsejt fehérvérsejtek

9. növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt baktérium sütő élesztő

10. Staphylococcus E. coli

11. Ebola vírus

12. Ebola vírus Rhynovirus

13. Rhynovirus

14. Mimivírus A mimivírus egyike a legnagyobb és legkomplexebb ismert vírusoknak. A vírust először 1992-ben mutatták ki egy Bradford környéki víztoronyban élő amőbából – baktériumnak hitték (innen a neve) La Scola, B. et al. (2003) A giant virus in amoebae. Science 299: 2033.

15. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KÉPZŐDÉSE embrionális életben: szikzacskó, máj, lép vérszigetei születést követően: - csöves csontok - epifízis - lapos csontok – vörös csontvelő (szegycsont, bordák, csigolyák, csípőcsont) FOLYAMATOS ÚJRA KÉPZŐDÉS GYORS REGENERÁCIÓ NAGYFOKÚ ADAPTÁCIÓ

16. NYIROKSZERVEK (ahol az immunrendszer sejtjei fejlődnek, tartózkodnak, kölcsönhatnak, működnek) Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue

17. TÍMUSZ B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt neutrofil DC AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC angol akroníma) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK VÉRKERINGÉS

18. AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI Nyugvó limfocita NK sejt Hízósejt Plazmasejt Makrofág Monocita Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

19. A MAKROFÁGOK • fagocitáló sejtek • hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) • fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): • mikroglia (agy) • Kuppfer-sejtek (máj) • hisztiociták (kötőszövet) • oszteoklasztok (csont) • alveoláris makrofágok (tüdő) • funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt A MONOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok • mieloid progenitor • méret: 10-15um • sejtmag: bab alakú • lokalizáció:keringésben • keringésből kilépve: makrofág • SZÖVETI - TESTÜREGI

20. A BAZOFIL GRANULOCITÁK • a keringő leukociták 1%-át teszik ki • citoplazmában nagy granulumok • 2 lebenyű sejtmag • szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók • nagy affinitású IgE receptorok • paraziták elleni védekezés A NEUTROFIL GRANULOCITÁK • vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták • 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) • fagocitózisra képesek • egészséges szövetben nem jellemző • szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása • (enzim, reaktív oxigén intermedier) • gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevője AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK • paraziták elleni védekezés • leukociták 2-3%-a • allergiás reakciók

21. A HÍZÓSEJTEK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok, • mieloid progenitor sejtek • lokalizáció: keringésben nincsenek jelen • szöveti térben differenciálódnak • főként a kis erek környékére lokalizálódnak • funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek • permeabilitását szabályozzák • természetes és adaptív immunválaszban egyaránt • allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen) • fő típusaik: a) mukóza jellegű hízósejtek • b) kötőszöveti hízósejtek

22. DENDRITIKUS SEJTEK (gyűjtőfogalom) • eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből • lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a • szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően • érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba • vándorol • hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) • fő típusaik: • a) mieloid DC-k:- Langerhans sejtek (mukóza, bőr) • - interstíciális DC-k (máj, lép, stb.) • b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k • - plazmacitoid DC-k (pDC) • Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumának sztróma eredetű sejtjei

23. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) HŐS :) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK VÉRKERINGÉS TÍMUSZ B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt neutrofil DC

24. KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT B limfocitaT limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus) érés: csontvelőben kezdődik csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően: plazmasejt effektor T sejt citotoxikus T sejt segítő T sejt antigén felismerés csak antigén prezentáló sejtek jelenlétében

25. PLAZMASEJTEK • funkció: ellenanyag termelés • humorális immunválasz B LIMFOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok • limfoid progenitor • fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben • (magzati máj, majd csontvelő) • lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) • aktiválás: antigén, makrofággal vagy T limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek • aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak

26. T LIMFOCITÁK • eredet: csontvelői pluripotens előalakok • limfoid progenitor • fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) • lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t • hordozó T limfocitaként jutnak • csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket ismerik fel • fő típusai: • - T segítő (CD4+) • - T citotoxikus (CD8+) • - T regulátor (szuppresszor)

27. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK T LIMFOCITÁK LIMFOCITÁK segítő (helper) T sejtek (Th) ölő (citotoxikus) T sejtek (Tc, CTL) JÁRULÉKOS SEJTEK makrofág dendritikus sejt B LIMFOCITÁK HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK

28. CD4+ Helper T sejt CD8+ Citotoxikus T sejt Az antigén bemutatás vázlatos folyamata Exogén fehérjék MHC I MHC II APC Endogén fehérjék

29. NK SEJTEK (natural killer) • eredet: csontvelői pluripotens előalakok • limfoid progenitor • keringésben 5-10% • limfocitáknál nagyobbak • citoplazmájukban számos granulum van • nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”) • természetes immunitás fontos elemei

30. Hivatásos fagocita sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B limfociták dendrtitikus sejtek MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!) a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

31. neutrofil granulocita LIMFOCITA LIMFOCITA A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN eozinofil granulocita neutrofil granulocita MONOCITA bazofil granulocita

32. TELJES VÉRKÉP

33. A LIMFOCITA POPULÁCIÓK MEGOSZLÁSA AZ EMBERI VÉRBEN

34. NYIROKSZERVEK (A történések helye) Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue

35. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ IMMUNOLÓGIAI REAKCIÓK SORÁN ölő T sejt segítő T sejt dendritikus sejt Antigén Veszély B sejt makrofág plazma sejt ellenanyag közvetlen sejtkapcsolat közvetett kapcsolat

36. AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK • Sejtfelszíni molekulák: • markerek (CD) • receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, citokin, hormon, • lipid kötő stb.) • kostimuláló molekulák • adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) • Oldott molekulák: • ellenanyagok • citokinek • komplement komponensek • metabolitok

37. HUMÁN LIMFOCITAPOPULÁCIÓK FONTOSABB SEJTFELSZÍNI STRUKTÚRÁI

38. Az extracelluláris mátrix és a limfociták kölcsönhatásában szerepet játszó molekulák fő típusai (addresszinek)

39. Az immunglobulin szupercsalád tagjai Immunglobulin szerkezeti egységeket hordoznak CSALÁDFUNKCIÓ integrinek - sejt-sejt és sejt-extracelluláris mátrix kapcsolat kialakítása - sejtek vándorlása - szöveti szerveződés - gyulladási folyamatok pl. LFA-1 (Lymphocyte Function Associated Antigen) szelektinek - limfociták érfalon való átlépése és szövetekben történő letelepedése - leukocitákon és endotél sejteken - sejtmembrán szénhidrát komponenséhez kapcsolódnak pl. L-szelektin – nyirokcsomóba irányít

40. mucinok (addresszinek) - erősen glikozilált molekulák - limfociták átlépése HEV és mukózális endotél sejtek közvetítésével pl. CD34, a nyirokcsomói HEV-en keresztül, L-szelektint köt proteoglikánok - szöveti környezettel való kapcsolat kialakítása

41. Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák

42. OLDOTT MOLEKULÁK plazmában és egyéb testfolyadékban plazma: 90% H2O 10% száraz anyag: 90% szerves anyag 10% ásványi anyag szerves anyag: szénhidrát (glükóz) lipid (koleszterol, triglicerid, foszfolipid, lecitin, zsír) fehérje (globulin, albumin, fibrinogén) glikoprotein hormon (gonadotropin, erytropoetin, trombopoietin) aminosav vitamin ásványi anyag: ion formájában oldott állapotban BIOLÓGIAILAG AKTÍV OLDOTT MOLEKULÁK BEFOLYÁSOLJÁK AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉT

43. A hormonok egyfajta vázlatos kategorizálása hormonok citokinek monokinek interleukinek kemokinek limfokinek interferonok

44. CITOKINEK eredetük és funkcionális sajátságuk alapján: - limfokinek - monokinek - interleukinek (IL) funkciójuk alapján: - akut fázis reakcióban és gyulladási folyamatokban szerepet játszók - immunkompetens sejtek érésére és fejlődésére hatók - limfociták aktivációját és differenciációját szabályozók

45. A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI - Az indirekt sejt-kommunikáció legfontosabb közvetítői az immunrendszerben a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. - A citokinek kis koncentrációban képesek hatni. - Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. - A citokinek az őket termelő sejtre autokrin módon, a közeli sejtekre parakrin módon, a távol eső sejtekre endokrin módon hatnak és ezáltal sokféle sejt működését befolyásolhatják (pleiotróp hatás). - A különböző citokinek szinergista vagy antagonista módon is hathatnak egymás működésére, a egy adott sejtre többféle citokin is kifejtheti ugyanazt a hatást (redundáns hatás). - A citokinek eredetük és funkcionális sajátságaik alapján további alcsoportokba oszthatók. - A citokinek receptorai molekulacsaládokba sorolhatók.

46. A CITOKINEK HATÁSAI

47. CITOKINEK KEMOKINEK kemotaxis kiváltása adhézió fokozása leukociták aktiválása makrofágok, endotélsejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták termelik I TÍPUSÚ INTERFERONOK természetes immunitás elemei vírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek IFNα vírussal fertőzött makrofágok és egyéb leukociták termelik IFNβ fibroblasztok termelik II TÍPUSÚ INTERFERONOK – immun interferonok IFNγ Th1, CD8+ és NK sejtek termelik fő hatásuk a makrofágok aktiválása KEMOTAKTIKUS FAKTOROK a kemokinekkel együtt fontos szerepet játszanak a gyulladási folyamatokban a fagocita sejteket a gyulladás helyére toborozzák

48. KOMPLEMENT szérumban inaktív állapotban lévő enzim kaszkád rendszer komplement rendszer aktiválódása sejtfelszínen végbemenő folyamatok oldott faktorok képződése opszonin anafilaktikus (C3a, C4a) kemotaktikus (C5a) fagocitózist fokozó (C3b, iC3b, C4b, C5b) METABOLITOK immunrendszer sejtjeinek működését befolyásolják ELLENANYAGOK – multifunkcionális fehérjék aktivált B limfocitákból differenciálódó plazmasejtek által termelt fehérje • antigén felismerés és megkötés • sejtekhez kötődés • immunsejtek egymással való kölcsönhatása • effektor funkciók beindítása • antigének eliminálása • komplement rendszer aktiválása

49. Citokinek elnevezései Konvencionális nevek (mindenféle elnevezés): TNF-a, I-309, IFN-g, GM-CSF, C3a Interleukinek (következetes elnevezés): IL-1, IL-2, IL-3……IL-33 (2006 utolsó) Kemokinek: CCL1, CXCL1, XCL1, CX3CL1 (cisztein motívumok alapján) (CCLCCR, CXCLCXCR) Nem feltétlenül utal a név a receptor-ligand kapcsolatra, pl.: I-309=CCL1  CCR8 IL-8=CXCL8  CXCR1 de pl. IL-2  IL-2R

50. IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 a a b a b g b g ligandum kötés nagy kicsi közepes közepes affinitása: (~10pM) (~10nM) (~100pM) (~1nM) nincs jelátvitel nincs jelátvitel jelátvitel jelátvitel TNF TNF TNF A citokinreceptorok vázlatos működése IL2R TNFreceptor 0 0 LIGANDUM INDUKÁLTA ALEGYSÉG ASSZOCIÁCIÓ