Nuevos fármacos y combinaciones de antirretrovirales

1. Nuevos fármacos y combinaciones de antirretrovirales VIII Reunión SEIMC Grupo de Estudio de Sida Córdoba, 29 de octubre de 1999

2. ITIAN Abacavir Adefovir* Emtricitabina (FTC) Tenofovir* Lodenosina (F-ddA) dOTC DAPD IP Amprenavir ABT-378 L-756,423 Tipranavir AG 1776 BMS-232632 DMP-450 Nuevos fármacos antirretrovirales • ITINN • Efavirenz • Delavirdina • Emivirina • GW-420867X • AG 1549 • Calanolide A • DMP 961 • DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

3. Abacavir (ABC) • ITIAN de óptimas propiedades farmacocinéticas y buena tolerancia (reacción de hipersensibilidad) • Efecto sinérgico con AZT, NVP y APV • Resistencia sólo si múltiples mutaciones • Eficacia clínica • Pacientes naïve: • AZT+3TC+ABC ~ Idem+IDV (CNA 3005)(50% CV<50, 48s) • AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 52 sem); Idem en inf.primaria, CD4+ que sintetizan IL-2 (Ens. QUEST) • Pacientes pretratados: • Sustitución de IP por ABC (CNA 30017), no rebote de CV • Rescate: ABC+APV+EFV (56% CV<400, 16s, si sens. a 2-3 F) • ABC+EFV+otros: resp. modesta (relación con CV basal)

4. Adefovir (ADV) • ITI análogo nucleótido con elevada semivida intracelular y eliminación renal (nefrotoxicidad) • Amplio espectro de actividad (VIH, herpesvirus, VHB) • Activo frente a VIH con multirresistencia a ITIAN (mutación 151) • Aumento de sensibilidad, si mutación 184 (estudio GS-96-408) • Eficacia clínica • Combinaciones con AZT, 3TC, d4T, IDV (resp. similar) • Rescate en multifracaso: resp. variable, depend. de CV • ADV+EFV+ABC+NFV (ACTG 372B) (45% CV<500, 16 sem) • ADV+EFV+ddI+5HU(CV indetectable 1/6 pac.) • ADV+EFV+otros (67% CV<500, 24s sólo pac naïve para ITINN)

5. Otros ITIAN • Emtricitabina (FTC) • Perfil de resistencias similar a 3TC, activo frente al VIH y VHB • Mayor potencia que 3TC y dosificación cada 24h • Tenofovir (TDF) (previo PMPA) • ITI análogo nucleótido, perfil similar a ADV (toxic. renal reversible) • Añadido a TAR estable, CV 0,83 log, 24 sem (CD4+ sin cambios) • Lodenosina (F-ddA) (interrupción ensayos fase II) • Similar al ddI, larga semivida intracelular, escasas resistencias cruzadas con otros ITIAN, estable en medio ácido • Estudios en combinación con d4T+NFV o d4T+IDV • dOTC (BCH-10652) • Similar al 3TC, selecciona mutación 184, sin resistencia fenotípica • Activo frente a cepas resistentes a AZT, 3TC, SQV e IDV • DAPD • Activo frente al VHB y VIH resistente a AZT, ddI, 3TC, ITINN e IP

6. ITIAN Abacavir Adefovir* Emtricitabina (FTC) Tenofovir* Lodenosina (F-ddA) dOTC DAPD IP Amprenavir ABT-378 L-756,423 Tipranavir AG 1776 BMS-232632 DMP-450 Nuevos fármacos antirretrovirales • ITINN • Efavirenz • Delavirdina • Emivirina • GW-420867X • AG 1549 • Calanolide A • DMP 961 • DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

7. Amprenavir (APV) • IP no peptídico bien tolerado, sinérgico con ITIAN • Menor grado de resistencias cruzadas con el resto de IP: 40% vs. >65% (estudio CNAB 3008) • Escasa biodisponibilidad oral: profármaco hidrosoluble VX-175 • Eficacia clínica • Pacientes naïve: • ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 60 sem) (Chicago ‘99) • AZT+3TC+APV (41% CV<50 cop/ml, 48 sem) (ICAAC ‘99) • Otras combinac: AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50, 52 sem) • Tratamiento de rescate:ABC+APV+EFV(CV<400, 16 sem): • 15% pac. (Eron, Glasgow ‘98) • 56% pac, si sens. a 2-3 fármacos (Ait-Khaled, Chicago ‘99)

8. Otros IP • ABT-378 (Lopinavir) • Potenciación farmacocinética con RTV (coformulación ABT-378/r=4/1) • Pac. naïve: ABT-378/r+3TC+d4T (>75-80% CV<50, 36s) (M97-720) • Pac. pretto.: ABT-378/r+NVP+2ITIAN (67% CV<400, 36s) (M97-765) • L-756,423 • Análogo de IDV, con semivida más prolongada (dosificación cada 24h) • Estudios en marcha en combinación con IDV (+2 ITIAN) • Tipranavir • Dificultades de adherencia (síntomas digestivos, 30 comp/d) • Activo frente a virus resistentes a RTV e IDV (combinación RTV+TPV) • AG 1776yBMS-232632 • Óptimas propiedades farmacocinéticas y gran potencia • No resistencias cruzadas con otros IP • DMP-450 • Perfil prometedor por potencia, farmacocinética y resistencias cruzadas

9. ITIAN Abacavir Adefovir* Emtricitabina (FTC) Tenofovir* Lodenosina (F-ddA) dOTC DAPD IP Amprenavir ABT-378 L-756,423 Tipranavir AG 1776 BMS-232632 DMP-450 Nuevos fármacos antirretrovirales • ITINN • Efavirenz • Delavirdina • Emivirina • GW-420867X • AG 1549 • Calanolide A • DMP 961 • DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

10. Efavirenz (EFV) • Primer ITINN recomendado como TARGA de 1ª línea • Eficacia (indep. CV inicial) similar a IP sobre CV/plasma y g. linfáticos • Resistencia cruzada con otros ITINN (mutaciones 103 y 181) • Escasos efectos 2os (NO lipodistrofia) • Eficacia clínica • 3TC+d4T+EFV y ddI+d4T+EFV (CV<50, en 89 y 69% respect, 24s) • Mayor eficacia que IDV en TARGA de 1ª línea (DMP 266-006): CV<50, 48s: AZT+3TC+EFV (90%) vs. AZT+3TC+IDV (79%) • Eficacia mayor que los ITIAN (DMP 266-020) • Sustitución de IP por EFV, no rebote CV (BEGIN, MAINTAVIR...) • Tratamiento de rescate: • 2ITIAN+EFV+NFV(81% CV<50, 16s,tras fallo a ITIAN),ACTG364 • ddI+HU+EFV+NFV (40% CV<50, 24 sem, tras fallo a IP)

11. Otros ITINN • Delavirdina (DLV) • Combinación óptima con IP (NFV, permite dosificar DLV-BID) o ITIAN • Emivirina, EMV (MKC-442) • Más potente que NVP, sinérgico con AZT, interacciones con NFV • Selecciona mutac. 103, probable resistencia cruzada con otros ITINN • Pac. naïve para IP e ITINN: ddI+d4T+EMV (82% CV<400, 16 sem) • GW 420867X y AG 1549 (S-1153) • Umbral de resistencias más alto que otros ITINN • Activos frente a virus con mutación 103 aislada • Calanolide A • ITINN natural: activo frente a VIH resist a AZT y con mutac 103 y 181 • Cruza la barrera hematoencefálica y se concentra en el tejido linfático • DMP 961 y DMP 963 • ITINN de 2ª generación, diseñados frente a virus con mutación 103 • Menos unión a proteínas/plasma y resistencias más tardías que EFV

12. Inhib. de la fusión T-20 Actinohivina SJ-3366 AMD-3100 TAK-779 FP-21399 PRO 542 Inhib. de la integrasa Zintevir Nuevos fármacos antirretrovirales (Cont) • Inmuno- • moduladores • Interleucina-2 • Remune • GM-CSF • Interferón  • Hidroxiurea • Ác. micofenólico

13. Inhibidores de la fusión • Actúan sobre células aún no infectadas • No biodisponibilidad oral (tto. IV, SC) • Pueden constituir un complemento del TAR “clásico” • T-20(50 mg/12h SC + resto del TAR) • Inhibe la fusión del VIH a la membrana celular mediada por gp41 • 53% CV >1 log y/o CV<400, 16s en pac multitratados (ICAAC’99) • Aumento paradójico y transitorio de CV en las primeras 24h de tto. • AMD-3100 • Bloqueo selectivo del receptor de quimioquinas CXCR-4 • Inhibe el virus X4 (fenotipo IS) • TAK-779 • Inhibe los receptores de quimioquinas CCR5 • FP-21399 (administración IV cada 2-4 sem +TAR previo) • 6/19 pac. CV<25 cop/ml, 48 sem (Chicago’99)

14. Otros fármacos antirretrovirales • Inhibidores de la INTEGRASA(Zintevir [AR 177]) Difícil desarrollo farmacológico, administración IV y buena tolerancia • Inmunomoduladores • Interleucina-2(Tto intermit. SC/12h x5d, cada 6-8 sem +TARGA) • Aumento marcado de CD4+/sangre y g. linfáticos, 52 sem (= CV) • Reducción del pool de células CD4+ en reposo con infec. latente ...pero recidiva virológica rápida al suprimir el tto. • Hidroxiurea • Aumenta los niveles intracelulares de ddI (por  d-ATP) y favorece la apoptosis de las células infectadas (por  activación de CD4+) • Indicaciones: rescate, intensificación, infección primaria • Combinaciones con ddI y d4T (otras: ABC+ADV+HU, Chicago’99) • Pac. naïve: ddI+d4T+HU+NFV (~ 90% CV indetect, 8 sem) • Resist. a IP: ddI+HU+EFV+IDV+RTV (CV 1,7 log, 6 meses)