FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI

1. FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO)termin 5-6 Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi Njurfysiologi / cirkulation ”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?” Dick Delbro Ht-13

3. Urinbildande organsystemet: njurar, ureterer, urinblåsa, uretra.

5. Njurens olika funktioner • Avlägsna avfallsprodukter – t.ex. urea. • Reglera blodvolym och blodtryck. • Reglera plasmakoncentration av joner. • Syra-basreglering (stabilisera blod- pH). • Spara viktiga näringsämnen. • Avgifta blodet – t.ex. läkemedel!!! • Producera hormoner (renin; EPO; vitamin D)

6. Njuren: Vikt och mått • 120 g • 10 x 5 x 3 cm

8. Viktiga makro-anatomiska strukturer i njuren • Njurhilus (njurporten) • Cortex (bark) • Medulla (märg) • Njurkolumner • Njurpyramid • Pelvis renalis (njurbäcken) • Njurkalkar

10. Blodförsörjning: 1200 ml/min genom njurarna

12. De njurkärl vi måste kunna • Afferenta arteriolen • Glomeruluskapillär-nätverket • Efferenta arteriolen • Peritubulära kapillär-nätverket • Vasa recta

14. Nefronet är njurens funktionella enhet • 1,25 miljoner nefroner i vardera njuren • Två typer av nefron med mycket lika utseende, men delvis olika funktioner: Cortikala nefron och juxtamedullära nefron.

16. Njurblodflöde och plasmaflöde • Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av cardiac output (= hjärtminut-volymen) • Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min

17. Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt: • 1. Skillnader i hydrostatiskt tryck.

18. Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt: • 2. Skillnader i partikelkoncentration mellan olika compartments ger (ibland) upphov till vätskeflöde mellan rummen för att utjämna koncentrations-skillnaderna = osmos. • I njuren sker sådan vatten-transport p.g.a. Na+-transport.

20. I glomerulus filtreras blodet och bildar primärurin • Primärurin: 180 l/dygn • Drivkraften är (det hydrostatiska) trycket i glomeruluskapillären • Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och hydrostatiska mottrycket i glomeruluskapseln. Pnet = 10 mm Hg. • Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

21. Vad bestämmer glomerulus-kapillärtrycket (60 mm Hg)? • Systemblodtrycket (medelartär-trycket) • Flödesmotståndet (= resistansen i den afferenta arteriolen • Resistansen i den efferenta arteriolen • OBS medeltrycket i glomerulus är ca. 25 mm Hg högre än i de flesta kapillärbäddar.

22. Är primärurinen = plasma?SVAR: NEJ! (Innehåller inga blodkroppar, inga proteiner) • 50 ggr högre genomsläpplighet (= permeabilitet) i glomeruluskapillären än i skelettmuskelkapillären. • GFR = Pnet x Kf • Filtrationskoefficienten Kf bestäms av kapillärytans storlek och dess permeabilitet – bestäms av porantal, pordiameter och elektrisk laddning. • (Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min) • Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF = 20% - detta är en viktig variabel för njurläkaren!

24. OBS, du skall kunna… • …den juxtaglomerulära apparaten! • Mellan glomeruluskapillärerna finns mesangieceller som fagocyterar, kontraherar, producerar extracellulärmatrix.

25. Den glomerulära filtrationsbarriären • Lager 1: Fenestrerade kapillärer (diam.: 70 nm); släpper igenom vatten, lösta ämnen och proteiner. • Lager 2: Basalmembran (som i sig består av 3 lager) med negativ laddning, som repellerar proteiner. • Lager 3: Fotutskott från podocyter (specialiserade epitelceller) med filtration slits, vilka täcks av filtration slit diaphragm.

27. Vilka plasmakomponenter kommer inte ut i primär-urinen? • Röda och vita blodkroppar • Molekyler med diameter > 7 nm • Albumin har diameter 7,1 nm • Molekyler > 5 kDA (albumin = 69 kDa – helt impermeabelt!) • Vilka läkemedel kommer att filtreras ut till primärurinen?

29. Vad tyder det på om man har albumin i urinen? Röda blodkroppar?

30. Hur håller kroppen GFR (nästan) konstant? 1. Autoreglering – samma GFR trots variationer i blodtryck 2. Hormonell reglering med RAAS. Renin frisätts av: • Tryckfall i afferenta arteriolen • Sympaticusstimulering till njuren • Låg koncentration av Na+ i primär-urinen

31. Vad händer med GFR om… • - afferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger. • - afferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. • - efferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. • - efferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger.

32. Glomerulotubulär balans • Ökar GFR ökar också omedelbart upptaget av salt och vatten (fr.a. i proximala tubulus). Flera olika mekanismer, bl.a. ökat osmotiskt tryck i peritubulära kapillärer.

33. Tubuloglomerulär feed-back – försöker se till att distala tubulus alltid får samma ”load” • GFR minskar om flödet i uppåtstigande Henles slynga ökar. • Mekanism: Macula densa (stimuleras av TAL; NaCl) att frisätta adenosin till mesangieceller att kontraheras. Effekt: Minskat blodflöde och GFR (minskad reninfrisättning dessutom).

35. Effektorn i RAAS är AngioII via AT1-receptorn. Vad gör AngioII? • 1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt tryck • 2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta arteriolen • 3. Frisätter aldosteron från binjurebarken • 4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA från sympatiska postganglionärer • 5. Stimulerar till ADH-frisättning • 6. Aktiverar törstcentrum • 7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulus-celler

36. Övrig reglering av filtration • Prostaglandiner och kväveoxid (NO) dilaterar aff. art. – ökar RBF och GFR. • Sympaticus aktiveras av bltr.fall; konstringerar först eff. art. och sedan också aff. art. • Adrenalin har samma effekt som sympaticus. • ANP dilaterar aff. art., relaxerar mesangieceller. RBF, GFR ökar, utsöndring av salt-vatten ökar.

37. Tre händelser i nefronet mellan bildning av primärurin och utsöndring av final urin • Glomerulär filtration av vatten, elektrolyter, urea, glukos, aminosyror, läkemedel • Tubulär sekretion (av t.ex. kaliumjoner, vätejoner och läkemedel) • Tubulär reabsorption (av salt, vatten och läkemedel)

40. Vart tar vattnet vägen? • Re-absorptionsprocesser längs nefronet. Vattnet följer med p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl reabsorberas

42. Hur transporteras joner och andra molekyler över cellmembranet i allmänhet? 1. Enkel diffusion: Molekylen följer koncentrationsgradienten (=skillnaden). 2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein hjälper till. 3. Aktiv transport: Energikrävande. 4. Cotransport/countertransport: En molekyl ”hänger på” när en annan transporteras aktivt. Kallas också sekundär-aktiv transport.

43. Hur sker reabsorptionen av salt-vatten i njuren? • Natriumjon-reabsorption är en aktiv transport i alla delar av tubulus (utom i Henles nedåtstigande). Vatten följer passivt med natriumtransporten. • 2/3 av natrium-vattentransporten sker i proximala tubulus (och kan ej regleras).

45. Reabsorption of filtered water and solutes from the tubular lumen across the tubular epithelial cells, through the renal interstitium, and back into the blood. Solutes are transported through the cells (transcellular path) by passive diffusion or active transport, or between the cells (paracellular path) by diffusion. Water is transported through the cells and between the tubular cells by osmosis. Transport of water and solutes from the interstitial fluid into the peritubular capillaries occurs by ultrafiltration (bulk flow).

47. Basic mechanism for active transport of sodium through the tubular epithelial cell. The sodium-potassium pump transports sodium from the interior of the cell across the basolateral membrane, creating a low intracellular sodium concentration and a negative intracellular electrical potential. The low intracellular sodium concentration and the negative electrical potential cause sodium ions to diffuse from the tubular lumen into the cell through the brush border.

49. Mechanisms of secondary active transport. The upper cell shows the co-transport of glucose and amino acids along with sodium ions through the apical side of the tubular epithelial cells, followed by facilitated diffusion through the basolateral membranes. The lower cell shows the counter-transport of hydrogen ions from the interior of the cell across the apical membrane and into the tubular lumen; movement of sodium ions into the cell, down an electrochemical gradient established by the sodium-potassium pump on the basolateral membrane, provides the energy for transport of the hydrogen ions from inside the cell into the tubular lumen. GLUT, glucose transporter; NHE, sodium-hydrogen exchanger; SGLT, sodium-glucose co-transporter.

50. Glukostransporten från proximala tubulusurinen till blodet • Natrium och glukos binder till samma transportör (SGLT1 och 2) och går in i tubuluscellen - cotransport. Glukos förs ut från tubuluscellen till interstitiet med GLUT1 och 2. • Normalt reabsorberas all filtrerad glukos.