Dermatologisk farmakologi

1. Dermatologisk farmakologi Fredrik Hieronymus

2. Disposition • Hudens anatomi / histologi • Perkutan läkemedelstillförsel (viktigt) • Hudsjukdomar • Inflammationer, infektioner, maligniteter • Behandling / läkemedel (viktigt)

3. Hudens anatomi I • Tre lager • Epidermis • Mycket intressant • Dermis • Borderline intressant • Subcutis • Nästan inte alls intressant

4. Hudens anatomi II • Epidermis • Stratifierade keratinocyter. • Barriärfunktion (trauma, kemiska ämnen, mikroorganismer, UV-strålning, vätskeförlust). • Keratin (hydrofilt) • Kristallint fett (hydrofobt) • Stratum corneum • Främsta hindret för drogpassage. • Melanocyter • Langerhansceller

5. Hudens anatomi III • Dermis • Primärt fibroblaster • Kollagen • Struktur, diverse körtlar, mastceller.

6. Perkutan läkemedelstillförsel • Vad bestämmer diffusionen av en substans genom huden? • Koncentrationen • Hudens tjocklek (primärt stratum corneums tjocklek), drogpenetration är inverst korrelerat med stratum corneums tjocklek. • Diffusionskonstanten (egenskap hos substansen; primärt hydrofil/hydrofob) • Partitionskoefficienten (egenskap hos substansen + bärarmediet) • Inflammation (ökar permeabiliteten) • Ålder (yta/vikt förhållande).

7. Diffusionskonstanten • Hydrofila ämnen passerar i princip inte stratum corneum. De kan passera genom porer och liknande, men då dessa i genomsnitt motsvara ca 1% av hudens yta så är det en tämligen ineffektiv väg. • Hydrofoba ämnen kan passera cellmembranen och även röra sig genom de intracellulära fettdepåerna. Kan därmed passera stratum corneum relativt obehindrat.

8. Hydrering av stratum corneum I • Hydrering av stratum corneum påverkar dess struktur på ett sådant sätt att substanser både löser sig i – och rör sig genom den – lättare. • Stratum corneum har en vattenhalt som varierar mellan 10-60%. Stratum corneum hydreras fysiologiskt från underliggande vävnad, men denna vätska (perspiratio insensibilis).

9. Hydrering av stratum corneum II • Hydrering uppnås oftast genom ockluderande förband. Ocklusionen gör att det vatten som når stratum corneum från underliggande vävnad inte avges till omgivningen. • Val av medium påverkar både partitionskoefficient och diffusionshastighet eftersom fetare hy har lättare att behålla vatten. (mjukgörare).

10. Partitionskoefficient Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum.

11. Dermatologiska medier • Viktiga överväganden vid val av medium är: • Lösligheten av aktiv substans i mediet. • Partitionskoefficienten för aktiv substans från mediet. • Mediets förmåga att hydrera stratum corneum. • Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet.

12. Dermatologiska medier II • Val av medium styrs oftast av det drabbade områdets karaktär. Akut inflammerad, blöt hud lämpar sig väl för uttorkande medier (tinkturer, lotions) medans kronisk inflammation med torr hy, lichenifiering och iktyos med fördel behandlas med mer mjukgörande medier (krämer, salvor).

13. Applicering • Mellan tumme och pekfinger så krävs: • 2g ”topikal produkt” för att täcka skalp, ansikte eller en hand. • 3g för en arm. • 4g för ett ben. • 30-60g för helkropp.

14. Sammanfattning, läkemedelskoncentration • Absorberad mängd kan ökas genom att: • Öka koncentrationsgradienten • Behandla ett större område • Behandla ett område med tunnare stratum corneum (obs toxicitet). • Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering) • Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt

15. Exposé över hudsjukdomar • Ca 2 000 beskrivna hudsjukdomar. • Jag tänker inte gå igenom samtliga. • Sällan livshotande men ofta kraftig påverkan på livskvalité. • Betrakta denna del av föreläsningen som orienterande och allmänbildande.

16. Hudsjukdomar II • Svårt att ge en logisk uppdelning, några viktiga diagnoser/diagnosgrupper: • Acne • Eksem (e.g., atopiskt eksem, kontakteksem) • Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner (e.g., urtikaria och angioödem). • Inflammatoriska dermatoser (e.g., psoriasis) • Tumörer (e.g., malignit melanom, basaliom) • Infektioner (e.g., tinea pedis) • Vaskuliter & systemsjukdomar (e.g., sklerodermi).

17. Acne • Acne vulgaris (i.e., vanlig acne) är en icke-infektiös, kronisk inflammation kring hårfolliklar och talgkörtlar med koppling till androgen stimulering. Lätt akne är ett fysiologiskt fenomen vid puberteten, men var tredje tonåring har behandlingskrävande besvär.

18. Acne II • Vid puberteten ökar androgenproduktionen hos både pojkar och flickor. Detta stimulerar talgkörtlarnas tilllväxt och sebumproduktion. Talg utsöndras till hårfollikeln och bildar tillsammans med keratin små mikrokomedoner (pormaskar). Genom en kombination av ökad produktion och retention av talg bildas stora mängder substrat för den normala follikelbakterien Propionibacterium acnes. Nedbrytningsprodukter från dessa kan diffundera genom follikelepitelet och orsaka en kemisk inflammation i huden. Inflammatorisk akne kan således uppstå genom samverkan av flera faktorer: • Ökad talgproduktion • Abnorm keratisering av follikelepitelet • Kolonisering av komedoner med P. Acnes • Aseptisk inflammation runt folliklarna.

19. Acne III

20. Rosacea • Rosacea, ibland kallad acne rosacea, är en vanlig ansiktsdermatos hos medelålders och åldre personer. Det har ingen egentlig koppling till acne, men ibland ses acne och rosacea hos en och samma individ. Utslagen är mest koncentrerad till panna, näsa , kinder och haka. Förutom akneliknande papler och pustler förekommer vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och kroniska erytem. Långvarig svår rosacea kan ge kraftiga näsförändringar s.k. rhinophyma pga talkkörtelhyperplasi.

21. Rosacea II

22. Eksem • Eksem är ett samlingsnamn för en grupp hudsjukdomar med liknande utseende och som kännetecknas av en T-cellsdriven inflammation i dermis och epidermis samt en barriärskada. Klåda är vanligen det dominerande symtomet och den efterföljande rivningen leder ofta till en ond cirkel med erosioner, vätskning, krustor och mer eksem.

23. Eksem II • Akut eksem kännetecknas av erytem (rodnad, plan hud), svullnad, papler, vesikler och ibland vätskning. Kroniskt eksem kännetecknas av erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering. • Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en mängd olika geneser (allergi, irritanter, infektion etc.)

24. Kontakteksem (irritanter)Nickelallergisk gitarrist

25. Atopiskt eksem • Atopi betecknar en ärftlig benägenhet att bilda IgE-antikroppar mot proteiner i miljön. Atopiskt eksem kallas också böjveckseksem då det ofta är lokaliserat till just dessa. • Termen atopiskt eksem används för ett starkt kliande, långvarigt eksem med torr hud där allergisk astma och/eller allergisk rhinokonjunktivit ofta förekommer hos patienten själv eller hos nära släktingar.

26. Atopiskt eksem

27. Seborroiskt eksem • Drabbar oftast lokaler med stor talgkörtelaktivitet. Ytlig opportunistisk infektion med jästsvampen Malassezia furfur bidrar hos vuxna. Erytem och fjällning.

28. Svampinfektioner • De flesta humanpatogena svampar bildar enzymer som kan spjälka keratiner vilket utnyttjas som näringskälla. Förutom keratindestruktionen framkallas en cellulär immunreaktion mot svampen och dess metaboliter. Graden av keratinskada resp. inflammatorisk reaktion varierar beroende på svampart, infektionslokal och patientens immunstatus. • Kan ha en mängd olika presentationer beroende på patogen och lokal.

29. Svampinfektioner II

30. Psoriasis • 2% prevalens i Skandinavien. Lika vanlig hos män som kvinnor. Debuterar oftast före 30års ålder men kan debutera även i äldre år. Långvariga remissioner är vanliga. Betraktas som en autoimmun sjukdom men patogenesen är inte fullt klarlagd. Vad man vet är att det sker en T-cellsdriven hyperproliferation i epidermis. Nybildningen av epitel ökar alltså kraftigt och en basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot normala 30-50 dagar. Typiskt för den vanligaste psoriasisformen är karaktäristiska plack.

31. Psoriasis

32. Tumörer • Flertal tumörformer finns, både benigna och maligna. Vanligast är basalcellscancern som är benign (i princip alltid) men växer lokalt destruktivt.

33. Benigna nevi

34. Malignt melanom

35. Malignt melanom eller nevi? • Ofta svårt att avgöra okulärt. • ABCD –kriterier • A: Asymmetry • B: Border irregularity • C: Color variegation • D: Diameter > 6 mm

36. Basaliom

37. Läkemedelsreaktioner • Urtikaria

38. Läkemedelsreaktioner II • Toxicodermi • Andra namn: exantematösa, morbilliforma eller makulopapulära läkemedelsutslag • Utgör 40-50% av alla rapporterade hudbiverkningar. Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan komma tidigare, framförallt om reexponering. Bål och armar först, sedan spridning. • Symmetriskt. • Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem. Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än läkemedel

39. Läkemedelsreaktioner IIIToxikodermi

40. Läkemedel • Kortikosteroider • Topikala antibakteriella medel • Antimykotika • Antiparasitära medel • Immunomodulatorer • Vitamin-A derivat • Keratolytika • Solskydd

41. Kortikosteroider • I Sverigeuppdeladigrupperefterstyrkadärgrupp I ärsvagastochgrupp IV ärstarkast. Ex: • Grupp I: hydrokortison • Grupp II: emovat • Grupp III: betnovat • Grupp IV: dermovat • Primärtantiinflammatorisk, immundämpandeeffekt. • Antimitotiskeffektvid hyperproliferativahudsjukdomar (e.g., psoriasis). • Salvortenderarattfungerabättresommedieränkrämeroch lotion. • Upptagökarmångfaldigtiinflammeradhud (e.g., vid atopiskteksem) ochfjällandehud.

42. Kortikosteroider II • Kortikosteroiderabsorberas I väldigtlitenutsträckningpå normal hy. Endast ca 1% avdosenhydrokortisonsomappliceraspåventralaunderarmenabsorberas. Ocklusion med plastförbandökarpenetrationenochger ca 10faldigt ökatupptag. • Upptagvarierarffa med stratum corneumstjocklek (siffrorrelativa till upptagpåventralaunderarmen): • 0.14x fotsulan • 0.83x handflatan • 3.5x skalpen • 6x pannan • 9x vulva • 42x scrotum

43. Kortikosteroider III • Biverkningar av topikala kortikosteroider: • Atrofi • Steroidinducerad rosacea • Steroidacne • Hypopigmentering • Ökat intraokulärt tryck • Allergiskt kontakteksem

44. Antibakteriella medel • Topikalakortikosteroiderförsämrarinteeffektenavsamtidigtgivnatopikalaantibiotika. • Vid behandlingavsekundärinfekteradedermatoserärkombinationsbehandlingöverlägsenenbartkortikosteroider. • Antibiotika-kortikosteroidkombinationeräranvändbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otitochimpetiginiseradeeksem.

45. Antibakteriellamedel IIPolymyxin B, Neomycin och gentamicin • Polymyxin B är ett peptikantibiotika effektivt mot gram-negativa bakterier. Ingen effekt på gram-positiva. • Neomycin och gentamicin är aktiva mot gram-negativa organismer. • Gentamicin visar generellt större aktivitet mot pseudomonas aerugonias än neomycin.

46. Antibakteriellamedel IIIBacitracin & Gramicidin • Bacitracin och gramicidin ärpeptidantibiotikaaktiva mot gram-positivaorganismersåsomstreptokocker, pneumokockerochstafylokocker. • Bacitracin gessomsalvaantingenensamtellerikombination med neomycin, polymyxin B ellerbåda. • Bacitracin absorberasendastilitenutsträckningsåsystemtoxicitetärovanligt. Dock ärallergisktkontakteksemvanligt.

47. Antibakteriellamedel IVAcne • Förnärvarandefyraantibiotikasomanvänds vid acnebehandling: klindamycin, erytromycin, metronidazole ochsulfacetamid. • Topikalbehandlingärgenerelltmindreeffektiv mot acne änsystemiskbehandlingochdärförpassandeffa vid mild till måttliginflammatorisk acne. • Klindamycinharaktivitet mot propionibacterium acnes.

48. Antibakteriellamedel VAcne • Erytrhomycin: verkningsmekanismen för topikal erytromycin vid inflammatorisk acne är okänd. • Lokala biverkningar till erytromycinlösningar kan vara en brännande känsla vid applicering samt uttorkning och hudirritation.

49. Antibakteriella medel VI • Metronidazole: Topikalt metronidazole är effektivt vid behandlingen av rosacea. Verkningsmekanism är okänd. • Topikal behandling rekommenderas ej under graviditet, till ammande mödrar eller till barn. • Risk för irritation vid ögonnära behandling.

50. Antibakteriella medel VII • Sulfacetamide: Verkningsmekanismen tros vara inhibition av p acnes genom påverkan på p-aminobensoesyrametabolismen. • 4% av topikalt administrerad sulfacetamide absorberas och det är därför kontraindicerat hos patienter med hypersensitivitet mot sulfonamider.