Generelt om alkohol og narkotika. Time 1 og 2

1. Generelt om alkohol og narkotika.Time 1 og 2 FMRs Fagdag 23. november 2012 - Folkets Hus Jon Johnsen overlege dr. med., Klinikk for rus og psykiatri, Blakstad jon.johnsen@vestreviken.no

2. Agenda • Litt om de enkelte rusmidlene • Rusmiddeleffekter i SNS • Positiv forstekning • Negativ forsterkning • Sug • Abstinens • Impulsivitet • Kindling og sensitisering • Konklusjon

3. Ulike hovedtyper av rusmidler • Sentralt dempende – etanol, beroligende og søvnfremkallende medikamenter, opioider, GHB og inhalsjonsmidler • Sentralt stimulernde – amfetamin, kokain, nikotin, koffein og khat • Illusinogener – LSD, psilocybin, meskalin, fencyclidin • Stimulant illusinogen – ecstasy og PMMA • Sentralt dempende illusinogen – cannabis sativa • Syntetiske rusmidler • Anabole steroider

4. Bruk av rusmidler siste 12 måneder • Cannabis; 125-203 millioner;2,8 – 4,5 % av alle mellom 15-64 år • Amfetaminer; 14-56 millioner; 0,3-1,3 % av alle mellom 15-64 år. • Kokain; 14-21 millioner; 0,3-0,5 % av alle mellom 15-64 år • Opioider; 12-21 millioner; 0,3-0,5 % av alle mellom 15-64 år • Injiserende rusmiddelbruk; 11-21 millioner

5. Hovedtyper av helseskader knyttet til rusmiddelbruk • Akutte toksiske effekter som for eksempel overdoser • Akutte atferdskonsekvenser knyttet til beruselse som ulykker og vold • Utvikling av rusmiddelavhengighet som skjer hos 20 % av de som bruker rusmidler regelmessig • Helseskader knyttet til kronisk bruk som leversykdommer, hjertekarsykdommer og infeksiøse sykdommer ( hepatitt og HIV)

6. Nye psykoaktive substanser meldt til de europeiske helsemyndigheter • Syntetiske cannabinoider som ligner THC og kan påvirke cannabisreseptoren. Røykes. Selges via internet. 3 gram som er nok for 8 jointer koster rundt 30 euro • Syntetiske kokainderivater. Dimethokokain. Koster 20 til 30 euro i online-shops • Syntetiske khatderivater. Det mest vanlige er mephdrone. Koster 18 til 25 euro for 1 gram. Bruker 100 til 200 mg for å ruse seg. • Hallusinogene soppblandinger som spises eller blandes i te eller kaker. Kan kjøpes via internet • BZP og andre piperaziner. Koster 3 til 4 euro per tablett.

7. Hva er PMMA? • PMMA er para-metoksy-met-amfetamin. Dukket opp i Norge i 2010 • Hittil påvist 12 dødsfall. 70 % menn med gjennomsnittlig alder på 30 år • De dør av betydelige pustevansker, ekstremt høy kroppstemperatur, hjertestans, epileptiske kramper, hjerneslag og multiorgansvikt • Mange av dødsfallene er oppstått under søvn • Det er også beskrevet 22 ikke-dødlige forgiftninger

8. Nye psykoaktive stoffer - legal highs • Designerdop eller legal highs er en felles betegnelse på lovlige rusmidler som er blitt mer vanlig de seneste årene • Begrepet brukes om et stort spekter av uregulerte psykoaktive stoffer • Selges via internet i såkalte smartshops eller head shops – kalles partypiller, herbal highs og forskningskjemikalier • Nye forbindelser dukker opp stadig opp i et raskere tempo

9. Analyser av avløpsvann • Analyser av avløpsvann kalt kloakkepidemiologi kan brukes til å overvåke en befolknings bruk av illegale rusmidler • Ved hjelp av analytisk kjemi kan man identifisere svært lave illegale rusmidler som skilles ut i urinen • Dette blir som en fortynnet kollektiv urinprøve fra et helt lokalsamfunn • Ut fra det påviste nivå kan man kalkulere hvor mye stoff som er blitt konsumert i lokalsamfunnet

10. Medikamenter som brukes av kroppsbyggere Anabole medikamenter • Anabole steroider • Veksthormon • Insulin • IGF-I (Insulin-like Growth Factor) Medikamenter som øker utholdenheten • Amfetamin • Kokain • Efedrin • Koffein Smertestillende medikamenter, på grunn av overtrening • Antiinflammatoriske medikamenter • Smertestillende medikamenter, som opioider

11. Medikamenter som brukes av kroppsbyggere, forts…… • Beroligende legemidler og sentralt dempende rusmidler på grunn av utslitthet i forbindelse med overtrening • Beroligende medikamenter (diazepam) • Alkohol • Cannabis • Opioider • Medikamenter som skal motvirke bivirkninger • Antiakne-midler for å behandle akne i ansikt og øvre del av bryst og rygg • Diuretika for å redusere væskeretensjon • Antiøstrogener og aromastasehemmere for å redusere dannelsen av androgen til østrogen, som bidrar til utvikling av gynecomasti • Gonadotrofiner for å hindre inaktivering av gonadene

12. Hvordan brukes de anabole steroidene? • Anabole steroider bruker man som oftest i perioder på 6–12 uker eller mer. • Noen bruker anabole steroider kontinuerlig, men øker dosen før konkurranser. Typisk for vektløftere. • Mange bruker også kombinasjoner av ulike steroider i håp om å få synergistiske virkninger eller motvirke toleranseutvikling. • Som oftest brukes det lave doser i første fase av en bruks-periode, for så å ta høye doser midt i perioden og trappe gradvis ned mot slutten • Dosen vil som oftest være avhengig av hvilket formål man har • Utholdenhetsidretter; lave daglige doser, like over den fysiologiske produksjonen • Vektløftere og kroppsbyggere har ofte brukt doser 10 til 100 ganger det fysiologiske dagsbehovet • Kvinner ser ut til å bruke lavere doser enn menn

13. Veksthormon Skjoldbrukskjertelhormon (thyroxin) Insulin Gonadotrofiner ß-agonister Stimulanter (amfetamin og efedrin) Diuretika Avføringsmidler GHB via økning av veksthormon Klornidin via økning av veksthormon Levodopa via økning av veksthormon Tamoxifen østrogenblokker (antiøstrogen) Anti-akne medikasjon Antiinflammatoriske medikamenter pga betennelser i sener og muskler Beroligende rusmidler som hasj, beroligende og søvnfremkallende medikamenter og heroin Vitaminer i megadoser Koffein Aminosyrer og proteiner Ginseng Pollen-ekstrakter Kreatinin Andre tilsetningsstoffer ”Body Image” Drugs I tillegg til de anabole steroidene brukes det andre typer av medikamenter som skal brenne av fett og gi økt muskelmasse og forebygge bivirkninger av anabole steroider Andre typer av ”Body Image” drugs er:

14. Avhengighetssyndrom av anabole steroider I en studie av 50 menn som brukte anabole steroider tilfredsstilte 57% DSM-II I kriteriene for et avhengighetssyndrom. Disse mennene hadde euforiske virkninger (positiv forsterkning) og abstinenssymptomer som ble bedret ved bruk av anabole steroider (negativ forsterkning) Brower KJ, Eliopulos GA, et al: American Journal of Psychiatry 1990, 147: 510-512

15. Hypotetiske mekanismer ved utvikling av avhengighet av anabole steroider Direkte positivt forsterkende mekanismer via påvirkning av hjernens belønningssystem • Påvirkning av monoamin systemet og spesielt dopamin • Påvirkning av det endogene opioid systemet Indirekte positivt forsterkende mekanismer • Økt selvtillit • Økt beundring fra andre • Økt vinnersjanse

16. Behandling av misbruk av anabole steroider • 56 % av brukerne sier ikke til sin lege at de bruker anabole steroider • De ser på bruk av anabole steroider som del av en sunn livsstil • Muskuløse og tynne menn er sosialt attraktive • Anabole steroider fører ikke til akutt beruselse • Brukere av anabole steroider har liten tillit til legers kunnskaper om kroppsbygging

17. Brukere anabole steroider og kontakt med psykisk helsevern • Avhengighetssyndrom av anabole steroider • Hypomani og mani indusert av anabole steroider • Depresjon og angst indusert abstinens fra anabole steroider • Bruk av anabole steroider og komorbide rusmiddelproblemer • Bruk av anabole steroider og kroppsdysmorfi • Steroid indusert vold og kriminalitet

18. Hva forårsaker avhengighet av anabole steroider ? • Katalyseres av kropps dysmorfi • Sårbare individer som lett utvikler dysforiske reaksjoner ved seponering av anabole steroider • Utvikler seg hos individer med økt sårbarhet for personlighetsforstyrrelser og rusmiddelproblemer • Disse individene er ofte preget av refleksjons og belønningsimpulsivitet Addiction, 2009, 104,1966-1978

19. Anabole steroider i rettsspsykiatri • Alvorlig vold utført av tilsynelatende tidligere friske som er påvirket av anabole steroider. Roid rage • Antisosiale kriminelle som bruker anabole for lettere å kunne utføre kriminelle handlinger - altså en kontrollert planlagt bruk • Manier utløst av anabole steroider kan utløse aggressiv og voldelig atferd • Økt libido kombinert med aggresjon og impulsivitet kan øke sjansen for seksuell voldelig utagering Arch Gen Psychiatry 2006;63:1274-1279

20. De fire dopaminerge baner i hjernen • Nigrostriatale bane EPS • Mesolimbiske bane Eufori og positive symptom • Mesokortikale bane Negative og kognitive symptom • Tuberoinfundibulære bane • Prolaktinsekresjon S.M.Stahl: Essential Psykopharmacology (2.ed) fig. 10-7, s. 375

21. Det dopaminerge system

22. Dopamin og rusmidler • Dopamin er en svært viktig nevrotransmittor ved rusmidddelbruk • Dopamin er involvert i rusmidlenes positivt forsterkende effekter • En kronisk bruk av rusmidler vil føre til at man trenger høyere doser for å få utløst samme grad av dopaminfrigjøring • Dopamin betinger rusmiddelinntak til ulike indre og ytre stimuli - det skjer en betinget læring • Denne læring vedlikeholdes av glutaminerge baner fra prefrontal cortex til nucleus accumbens

23. Dopamin og andre nevrotransmittorer • Dopaminfrigjøring moduleres av • Endogene opiater • GABA • Endocannabinoider • Nevropeptider og hormoner

24. Rusmidlers nevrobiologiske templat

25. Rusmiddelavhengighet - sentrale kjennetegn • Svekket evne til å styre suget etter rusmidler • Svekket evne til å søke naturlig belønning • Skyldes nevroplastiske forandringer som er indusert av kronisk bruk av alkohol

26. Hva vedlikeholder rusmiddelavhengigheten? • Belønningssuget - knyttet til det opioide og dopaminerge system • Abstinenssuget - knyttet til dysregulering av GABA og NMDA-systemet • Suget på grunn av stress • Suget på grunn av affektiv dysreguelring • Suget på grunn tap av eksekutiv kontroll

27. Hypofrontalitet og rusmiddelavhengighet • Billedtekniske undersøkelser har påvist hypofrontalitet hos etanolavhengige • Mange hint vil aktivere kortex og indusere sug -gjennom en kraftig aktivering av kortex • Hos rusmiddelavhengige er evnen til å kontrollere denne kraftige stimuleringen kraftig redusert

28. Neurotransmittorer og rusmiddelproblemer • Dopamin – D 1, D 2 og D 5 styrer belønning og motivasjon og D 4 og D 5 er involevert i inhibisjon • GABA – Aktivering GABA reseptorer på internevroner hemmer dopamin frigjøring kan oppnås med vigabatrin, gabapentin og baclofen • Glutamat – Glutaminerge nevroner i belønnongsystemet påvirker dopamin og synaptisk plastisitet. Lamotrigin, acamprosat, memantin, gabapentin og topiramat på påvikre disse systemene • Noradrenalin – Modulerer frigjøringen av dopamin

29. Det endogene opiatsystem og rusmiddelproblemer • Dette systemet består av en lang rekke opiode peptider og reseptorer lokalisert i det limbiske system, thalamus og ryggmargen • Endogene opioider blir frigjort i forbindelse med belønnende stimuli som rusmidler • Ved å binde seg µ-opioide reseptorer på GABA-nerge intervevroner, vil det bli mindre GABA som vil fasilitere dopaminfrigjøring • Ved avhengighet av stimulanter er et økt nivå av µ-opioide reseptorer

30. Det serotonerge system • Serotonin systemet er assosiert med inhibsjon av ulik atferd • 14 ulike serotoninreseptorer er påvist • 5 HT 2c reseptoren vil når den stimuleres hemme rusmiddelinntak • 5 HT 1b reseptorer på GABA- nerge internevroner vil hemme frigjøring av GABA og således gi økt mengde dopamin • Ondansetron en 5 HT 3 redusere inntak av alkohol hos individer med tidlig debuterende alkoholproblemer

31. Det endogene cannabinoide system CB1 reseptor cGMP NGF EC NO NGF Endocannabinoider blir syntetisert på det postsynaptiske nevron og binder seg til den presynaptiske CB1 reseptoren. Når EC bindes til CB1 reseptoren, blir det frigjort mindre mengder neurotransmittor Endocannabinoid ( EC)

32. Illustrasjon av neurotransmisjon Klassisk Retrograd Volum A Neuron A Neuron A Neuron Neurotransmittor holder seg i synapsen Neurotransmittor lekker ut av synapsen B Neuron B Neuron B Neuron Neurotransmittorer som: Dopamin Seotonin Noradrenalin Acetylcholin deltar i klassisk neurotransmisjon Neurotransmittorer som: Endocannabinoider Nitrit oxid gass Vekstfaktorer deltar i retrograd neurotransmisjon

33. Volum transmisjon • Hvis det blir et overskudd av neurotransmittor i synapsen, vil denne neurotransmittoren kunne diffundere ut av synapsen og kunne påvirke reseptorer utenfor selve synapsen • Dette skjer med dopamin i hjernens forlapp • Dette skjer under kokain påvirkning, hvor dopamin lekker inn i blodårene

34. Endocannabinoider • Endocannabinoider er hjernens egne substanser som kan binde seg til cannabis reseptor type 1 (CB 1). • Endocannabinoidene blir kalt hjernens marijuana • Endocannabinoider er signalsubstanser som er amider, estere og estere av lang-kjedede flerumettede fettsyrer

35. Hvilke endocannabinoider kjenner vi til? • N-arachidonoyl ethanolamid kalt anandamide var det første som ble indentifisert i 1992 • 2-arachidonoyl glycerol • Flere andre lipidmolekyler er identifisert som mulige endocannabinoider

36. Det endocannabinoide system • Aktivering av cannabis reseptorer type 1 hemmer GABA-nerge interneuroner og øker dopaminfrigjøringen og virker på belønning og motivasjon • Kronisk alkoholavhegighet reduserer antall CB1 reseptorer og det blir mindre hemming av GABA-nerge internevroner • Endel GABA-nerge nevroner vil gå til grunne

37. Det dopaminerge system

38. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en frisk person Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Nucleus accumbens Den mesolimbiskebane Den mesokortikale bane Ventrale tegmentale området

39. Det emosjonelle nettverket • Det emosjonelle nettverket prosesserer emosjonelle stimuli • Genererer emosjonelle responser • Danner forventning om positive og negative utfall av handlinger • Assosiert med tilnærmings - eller belønningssøkende atferd • Sentral i sosial kommunikasjon og læring

40. Det limbiske system Det limbiske system består av amygdala, hippocampus, deler av thalamus, orbitofrontale kortex, temporallapps polen og cingulate kortex Skader i det limbiske system kan føre til psykoser, depresjon, personlighetsforandringer, kognitiv svikt og tvangslidelser

41. Det kognitive nettverket • Kontrollerer upassende og automatisk atferd • Førere til mer rasjonell og fleksibel beslutningstaking • Even til å bryte en vane og forsøke ny atferd som er mer sosialt passende er knyttet til dette senteret

42. Prefrontal kortex - pannelappen Dorsolaterale prefrontal kortex – blå. Gir svikt i overordnet kognitiv funksjon Orbitofrontale prefrontal kortex – grønn. Skader her gir økt impulsivitet og ofte taktløs atferd. Kalles det limbiske politi. Anterior cingulatum – rosa. Skader her kan føre til apati.

43. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en normal ungdom Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) HippocampusSenter for å huske. Kontrollbanen Belønnings- senteret AmygdalaSenter for aktivering av følelser. Den mesolimbiskebane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane

44. Alder og risiko for utvikling av rusmiddelavhengighet Avhengighet av rusmidler = 1 / alder Dess lavere alder dess høyere sjanse for utvikling av og grad av rusmiddelavhengighet

45. Ungdom og rusmidler • Ungdom har høyere aktivitet i de prodopaminerge system • Søker belønning og er mer impulsive • Ungdomstiden har lavere aktivitet i de serotonerge system • Sårbare for stress, depresjon og angst

46. Ungdom og rusmidler Skade i prefrontal cortex i (forlappen) kan føre til: • En økning i de positivt forsterkende prosesser • En høyere grad av impulsivitet • En kognitiv svikt • redusert evne til abstrakt tekning • redusert problemløsende evne • redusert vedvarende logisk tenkning • redusert arbeidshukommelse

47. Ungdom og sårbarhet for rusmidler • Høyere forekomst av eksperimentell bruk blant ungdom • Rusmiddelavhengighet debuterer som oftest i ungdomstiden eller ung voksen alder. De fleste begynner å røyke for 20 års alder. • 40 % av voksne alkoholavhengige debuterte med sine alkoholproblemer mellom 15 og 20 år • Tidligere debut av rusmiddelproblemer fører til mer alvorlige rusmiddelproblemer

48. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos eldre Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Nucleus accumbens Den mesolimbiskebane Den mesokortikale bane Ventrale tegmentale området

49. De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet Stadium 1: De akutte effekter av rusmidler: • Dopaminfrigjøring påvirkning av dopamin reseptor type 1 aktivering av protein kinaser • Aktivering av transkripsjonsfaktorer som kan påvirke genekspresjonen • Dannelse av nye genprodukter i form av proteiner • Kortvarige nevroplastiske effekter som varer i opptil noen dager

50. De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet Stadium 2: Overgang til rusmiddelavhengighet Gjentatt hyppig dopaminfrigjøring. • Påvirkning av dopamin reseptor type 1 • Aktivering av protein kinaser • Aktivering av transkripsjonsfaktorer med lang halveringstid • Produksjon av nye proteiner som får funksjonell innvirkning på hjernecellenes funksjon • Fører til langvarige nevroplastiske forandringer i dopamin og glutamatsystemet