Kırım Kongo Hemorajik Ateşi -Etiyoloji ve Patogenez-

1. KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateşi-Etiyoloji ve Patogenez- Doç.Dr. Necla TÜLEK S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

2. KKHA Hemorajik Ateş Virusları • Filoviridae :Marburg HA, EbolaHA • Arenaviridae:Lassaateşi, Arjantin HA, Bolivya HA, VenezuelaHA, Brezilya HA • Bunyaviridae: • Flaviviridae :Sarı humma, Dang HA, OMSKHA, Kyasanur Ormanı hastalığı Ortak özellikleri; tümü tek sarmal RNA virusu, lipid zarf içerir, çoğalmaları ya da amplifikasyonu için revers transkriptaz enzimi gerekir

3. KKHA Bunyaviridae Ailesi Virusları

4. KKHA Bunyavirusların Özellikleri • Küresel yapıda, zarflı viruslardır, • 90-100 nm çapındadır, • Nükleoproteinle birleşik tek sarmal RNA’ları vardır, • Yüzeylerinde iki glikoprotein bulunur (nötralizasyon ve hemaglütinasyondan sorumlu), • Sitoplazmada çoğalır, • Viriyonunda transkriptazı vardır, • Yakın akraba üyeler arasında RNA segment alışverişi olabilir.

5. KKHA Bunyaviruslarda Genetik Alışveriş

6. KKHA Nairoviruslar • İki önemli serogrup: • Kırım-Kongo Hemorajik Ateş (KKHA) virusu grubu; KKHA virusu ve Hazara virus • Nairobi Koyun Hastalığı Grubu; Nairobi Koyun virusu ve Dugbe virus • İnsanlara argasid veya ixodid keneleriyle geçer, • İnsanlarda infeksiyon tesadüfidir.

7. KKHA Kırım- Kongo Hemorajik Ateşi • İlk kez 1944’de Kırım’da tanımlanmış Kırım Hemorajik Ateşi • 1956’da Kongo’da tanımlanmışKongo Hastalığı • 1969’da iki etkenin aynı olduğu bulunmuş Kırım-Kongo Hemorajik Ateşi

8. KKHA Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Etkeni • RNA virusudur • Bunyaviridae ailesi içinde yer alır. • Nairovirusların keneyle taşınan bir üyesidir.

9. KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusu • Virus genomu: • L segmenti:Viral RNA bağımlı RNA polimerazı • M segmenti: İki yapısal yüzey glikoprotein G1 ve G2’yi ve NSm’i • S segmenti; nükleokapsid proteinlerini ve NSs’i kodlar.

10. KKHA Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusunun S Segment Dizinlerinin Filogenetik Analizi

11. KKHA Rusya’da KKHA virus genotiplerinin filogenetik analizi

12. KKHA Rusya ve Orta Asya KKHA Viruslarının Filogenetik Analizi

13. KKHA KKHA Virusunun Özellikleri • Nisbeten dayanıksızdır,konakçı dışında yaşayamaz. • Ultraviyole ile hızla ölür. • 56°C’de 30 dak.da inaktive olur? • Kanda 40°C’.de 10 gün yaşayabilir. • %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehite duyarlıdır. • Hücre kültürlerinde üretilebilir. • Ribavirine duyarlıdır. • Mevcut sistemlerde yüksek konsantrasyonda üretilememesi nedeniyle biyoterörizm ajanları arasında ilk sıralarda yer almamaktadır.

14. KKHA Virusun İnsanlara Geçişi • İxodid kenelerin ısırması, ezilmesi, • Viremik çiftlik hayvanlarının kan veya dokularıyla temas, • Akut infekte hastayla temas ile olmaktadır.

15. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-1 • Hemorajik ateş virusları kan akımına çeşitli yollarla girerler (sivrisinek veya kene ısırması, inhalasyon, müköz membran teması, parenteral temas). • Hantaviruslar haricinde viremi döneminde hastalığa neden olurlar. • Hemorajik ateşlerde infeksiyöz doz oldukça düşüktür(1-10 virus). • Viruslar hızla konakçı hücresini işgalr ve tahrip ederler.

16. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-2 • İnfeksiyonlar farklı klinik seyir gösterirler. • Ortak kardinal semptomları; ateş, kanama ve şoktur. • Genel olarak VHA’lar; yaygın damarsal hasar ve düzensizliğiyle giden ,şiddetli ve çoğul organ tutulumu gösteren hastalıklardır. • VHA’ların vasküler hastalıklar olduğu düşünülmektedir.

17. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-3 • Hedef hücreler mononükleer fagositik sistem hücreleridir, bunların damar dışına çıkışlarıyla fokal doku nekrozları oluşur. • Vasküler sistem, özellikle de endotel hastalık gelişiminde anahtar rol oynamaktadır. • Endotel hücreleri virusların doğrudan ya da dolaylı hedefleridir.

18. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-4 • Virus vasküler sistemi nasıl etkileyebilir? • Doğrudan endotel hücrelerinde çoğalma ve endotel hücrelerinde değişim, • Dolaylı olarak mononükleer vb hücrelerden salınan sitokin, kemokin ve diğer mediyatörlerin etkisiyle endotel aktivasyonu ve bariyer fonksiyonun bozulması (LPS ile indüklenen şok benzeri), • Mononükleer hücrelerin virus replikasyonundan bağımsız olarak aktive olması (virus membran glikoproteinleri ya da çözünür GP’lerin hedef hücre reseptörlerine bağlanması?) • SchnittlerHJ, Feldmann H. Thromb Haemost 2003;89:967-72

19. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-5 • Hemorajik bulgular, endoteliyal fonksiyon bozukluğuyla birlikte trombositopeni veya ağır trombosit disfonksiyonu sonucudur. • Kanama bulguları ; hastalığın şiddeti ve yaygın doku tulumuyla ilgilidir • Trombositopeni sık görülmesine rağmen DIC, trombosit ve endoteliyal fonksiyon bozukluğu hakkındaki bilgiler yeterli değildir. • Ebola, Marburg, Rift Vadisi Ateşi ve KKHAvirusları yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açar, diğerlerinde gösterilmemiştir. • Koagülasyon bozukluğu, endotel hasarından çok infekte mononükleer fagositik hücrelerden doku faktör ve sitokin salınımıyla ilgili olabilir.

20. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-6 • Vasküler geçirgenlikte artış periorbital ödem veya hemokonsantrasyonla sonuçlanabilir. • Organlarda hemoraji, seröz boşluklarda efüzyon ve yaygın nekroz gelişebilir. • Karaciğer ve lenfoid sistem daima etkilenir. • Miyokart kontraktilitesi azalır ve doğrudan viral invazyona bağlı değildir. • Hastalarda kardiyak output düşüktür, sıvı tedavisine yanıt zayıftır. • Klinik bulgular sepsisten farklıdır. • İntersitisyel pnömoni ve hemoraji olabilir. • İnflamatuvar yanıt yok veya zayıftır.

21. KKHA Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-7 • RNA virusları vücuda girince hücre membranı boyunca kaçar • Hücre normal görünür ve immün sistem alarm vermez. • Virus konakçı hücresi DNa’sını kullanarak kendini kopyalar. • İlk 5-7 günde spesifik IGM yükselmeye başlar ama hızla 10 gün içinde azalır, IgG yerini alır. • İnterferonlar ilk savunma mekanizmasıdır. • Antikor oluşumu bazılarında hastalığın seyrini değiştirmez • Viral patogenezde antikor ve komplemanının rolü olabilir.

22. KKHA KKHA/Patogenez-1 • Nairoviruslar içinde en patojen olan KKHA virusudur. • İnsanlarda infeksiyon sonrası hastalık yaygındır ve ağır tablolara neden olabilir. • Virus glikoproteini kene ,vertebralı konakçı seçiminde,virusun hücre tropizminde ve insanlardaki yüksek patojeniteden sorumlu durmaktadır. • Viral glikoproteinlerin önemli bir bölümü , hücre içi proteazlarla , küçük bir bölümü de salınan proteazlarla yıkılır. Viral glikoprotein ve hücresel proteazların etkileşiminin, konakçı seçimi ve patojenitede rol aldığı düşünülmektedir.

23. KKHA KKHA/Patogenez-2 • Virusun primer replikasyon yeri bilinmemektedir. • İnsanlarda hastalığın erken safhalarında viremi yüksektir. • Viremiye ateş eşlik eder. • Virus temel olarak mononukleer fagositleri, endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş tablosuna neden olur

24. KKHA KKHA/Patogenez-3 • Masif kutaneoz ekimoz, koagülasyon sistemi ve endotel bütünlüğünde bozulmayı göstermektedir.

25. KKHA KKHA/Patogenez-4 Histopatolojik incelemelerde : • Karaciğerde hemoraji nekroz, hepatoselüler nekroz, eosinofilik nekroz ,Kupffer hücre hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu, • Dalakta lenfosit tüketimi, • Akciğerde hemoraji, ödem • Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz olduğu gösterilmiştir. • İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik etkisinin olabileceğini düşündürmektedir. • Burt et al. Arch Pathol Lab Med 1997;121:839-46

26. KKHA KKHA/Patogenez-5 • Ölümler genelde hastalığın 5.-14.gününde oluyor. • Klinik patolojik değişimler hastalığın erken döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal seyri ile ilgili belirleyicidir. • Nötralizan antikorların oluşmasıyla çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi geriler.