1 / 9

Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta Katedra Organickej chémie

Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta Katedra Organickej chémie. 17

tevy
Download Presentation

Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta Katedra Organickej chémie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta Katedra Organickej chémie 17 𝛃-Hydroxysteroiddehydrogenáza Marek Tokoš

  2. β-Hydroxysteroiddehydrogenáza • Ľudská 17β-HSD typu 5 • Dôležitá úloha v metabolizme androgénov • Premieňa 17-ketosteroidy a 17-hydroxysteroidy • Syntéza pohlavných steroidnýchhormónov • Známych 12 typov 17β-HS dehydrogenáz • Testosterón • Mužský pohlavný hormón • Primárne vzniká v semenníkov u mužov • Dve hlavné funkcie: androgénna a anabolická funkcia • História • 1931: Adolf Butenandt izoloval 15 mg mužského hormónu androstetónu • 1934: Leopold Ruzicka syntetizoval androstetón • 1935: KarolyGyulaDavid a E. Dingemanse identifikovali androstetón • 1937: Začali klinické testy na ľuďoch Qiu W.; Zhou M.; Labrie R.; Lin Sheng-Xiang Mol. Endocrinol.2004, 18, 1798-1807. http://www.rcsb.org/pdb/101/motm.do?momID=92 http://en.wikipedia.org/wiki/Anabolic_steroid

  3. Biosyntézasteroidných hormónov • Z cholesterolu sa tvorí mužský pohlavný hormón testosterón • Transport pomocou plazmy: albumín a globulín • Dihydrotestosterón(DHT) sa viaže na androgénny receptor http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?map00140+1.1.1.63 http://www.youtube.com/watch?v=djqqao2Uebo

  4. Aktivácia dehydroepiandrosterónu • 3β-HSD1: transformuje neaktívny steroidnýprekurzorDHEA • 17β-HSD5: premení 4-dión na testosterón • 5α-reduktáza2: syntetizuje DHT z testosterónu

  5. Celková štruktúra • Štruktúra rodiny aldo-ketoreduktáz je podobná • 17β-HSD5/4-dión/NADP: P63priestorová grupa, asymetrický monomér • 17β-HSD5/testosterón/NADP: P21priestorová grupa, asymetrický monomér • Štyri slučky • A (L-A, zvyšky 24-33) • B (L-B, zvyšky 117-143) • C (L-C, zvyšky 217-238)   • D (L-D, zvyšky 301-323) PDB: 1XF0

  6. Väzbové miesto pre substrát • Hydrofóbne väzbové miesto • Eliptická kavita tvorená 17 zvyškami • Väzbové miesto • 17β-HSD5/4-dión/NADP: kompaktné a úzke • 17β-HSD5/testosterón/NADP : testosterón leží smerom k NADP • Objem kavity • Testosterón: 790 Å3 • 4-dión: 450 Å3

  7. Multišpecifitaenzýmu • Komplex 17β-HSD5/testosterón/NAD • Dve molekuly testosterónu s rozdielnou orientáciou • Reťazce Phe306 a Trp227 sú lokalizované na α-strane • Kyslík O3 tvorí silnú vodíkovú väzbu s Oγ zvyšku Ser118 • Hydrofóbnosťa flexibilita kavity je zodpovedná za naviazanie • rôznych steroidov na väzbové miesto

  8. Evolúcia enzýmov z rodiny HSD • Podobná sekvencia enzýmu 17β-HSD5 • Potkaním 3𝛼-HSD na 69,6 % • Ľudským 3𝛼-HSD3 na 87,9 % • Ľudským 20𝛼-HSD na 87,8 % • Phe118 nahradil Ser118, ktorý je väčší a nemôže už tvoriť vodíkovú väzbu so substrátom. • Substrát vystupuje viac k povrchu enzýmu

  9. Ďakujem za pozornosť

More Related