UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO SERVIÇO DE OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃOSERVIÇO DE OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA CLIMATÉRIO E MENOPAUSA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL (TRH) DANIELLE DAMASCENO RESIDENTE DO SEGUNDO ANO São Luís 2013

2. CONCEITOS • CLIMATÉRIO: período fisiológico que inicia com os primeiros indícios de falência ovariana (mesmo com ciclos regulares ou ovulatórios) e termina com senectude (senilidade). • PERIMENOPAUSA: períodoque antecede menopausa, napresença de distúrbiosdaduração do ciclo menstrual e 12 mesesapóstérmino das menstruações. Duração de 2 a 8 anos. • MENOPAUSA: últimamenstruaçãoporfalênciaovariana. Definidaassim, após 1 ano do términodaúltimamenstruação. Idademédia de 51 anos, sendo 10% antes dos 45 anos.

3. PERFIL HORMONAL NO CLIMATÉRIO • - FSH: >35UI/l - LH: normal - ESTROGÊNIO: - PROGESTERONA: - INIBINA:

4. ALTERAÇÃO HORMONAL • > incidência de ciclosanovulatórios – antes dos 20 e após 40 anos; • e envelhecimento das unidadesfoliculares: inibina; FSH aceleraçãodaperdafolicular; • envelhecimento das unidadesfoliculares : resistênciaao FSH parapromovercrescimentofolicularalongamento dos ciclosirregularidade menstrual

5. ALTERAÇÃO HORMONAL

6. DADOS CLÍNICOS • fogachos – períodotransitório e recorrente de ruborna face, pescoço e tórax, sudorese e sensação de calor, acompanhado de palpitações, ansiedade e calafrios; • distúrbios do sono, da libido e do humor; • distúrbiosgenito-urinários: diminuiçãodaespessura, elasticidade e secreção vaginal – infecçõesvaginais e urinárias, dispareunia e ressecamento; • SNC: alteraconcentração, cognição e perdadamemóriarecente; • DCV: estudo WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou que o risco de doença coronariana foi 29% maior nas usuárias de terapia hormonal, o que significa risco absoluto de sete eventos coronarianos por 10.000 mulheres/ano. O resultado desse estudo contraindica terapia hormonal na prevenção primária de doença coronária isquêmica;

7. DADOS CLÍNICOS OSTEOPOROSE: doençasistêmicacaracterizadaporbaixamassaóssea e deterioraçãomicroarquitetural do osso, levando à fragilidadeóssea e aumento do risco de fraturas; pico de massaósseaemtorno dos 30 anos, com perda de 0,4% aoanoapósestaidade; pós-menopausa: perdaósseaaumentaemmais de 2% de osso cortical e 5% de ossotrabecularpor 5 a 8 anos; idade: fator de riscomaisimportantenagênese; estrogênio: predominaação dos osteoclastos e reabsorçãoósseaacelera; diagnóstico: - radiografiafraturas de corposvertebrais; - DO:

8. PROPEDÊUTICA SINTOMAS VASOMOTORES: fogachos: - indicaçãomaiscomumparainício e manutençãoda TRH; - terapiaestrogênica de forma contínua, e nãocíclica; - Paroxetina – 12,5 a 25mg/dia; Fluoxetina – 20mg/dia; - gabapentina ( Neurontin) – 300mg; 3x/dia; - Veraliprida (Agreal) – 100/dia; riscos > benefícios; - Cinarizina – 25mg, 3x/diapor 90 dias; - Clonidina – 0,1 a 0,2 mg/dia; - Ciclofenil ( Menopax) – 22mg, 2x/dia; ciclos 20 dias; - Tibolona; - Sulpiride; - Propranolol – 80 a 120mg/dia

9. PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - profilaxiaprimária; - prevenção de fraturasempacientes com osteoporose; - ESTROGÊNIOS: - equinosconjugados (0,625/dia, VO) - 17-betaestradiol (50mg/dia, transdérmico) - 17-betaestradiol (1,5mg/dia, percutâneo) - 17-betaestradiol (25-50mg, subcutâneo, semestral) - BIFOSFONATOS: - droga de escolha; - inibeação dos osteoclastos, estimulandoapoptose; - Alendronato(10mg/dia), Risedronato(5mg/dia), semanal; - Ibandronato(3mg) IV, trimestral; -Zoledronato (5mg), anual

10. PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - RALOXIFENO: - droga de primeiralinhanaprevenção; - agonista (efeitoestrogênico): diminuifraturas e LDL; - dose: 60mg/dia - Tamoxifeno, Clomifeno, Droloxifeno e Toremifeno - TERIPARATIDE: - possuihormôniodaparatireoide; - estimulaformação e reabsorçãoóssea; - dose: 20mcg/dia, via SC; - indicadoparaelevadorisco de fraturas; -usarporaté 24 meses, devidorisco de osteossarcoma.

11. PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - CALCITONINA: - dose: 100 a 200UI/dia, via nasal ou SC; - inibereabsorçãoóssea; - pacientes com contra-indicação do estrogênio; - efeitoscolaterais: rinite e epistaxe - TIBOLONA: - efeitobenéficosobredensidadeóssea; - efetivosintomasvasomotores(libido, humor); - útilpara TRH quemanifestasangramento vaginal; - dose: 1,25 a 2,5mg/dia, sempausa

12. PROPEDÊUTICA OSTEOPOROSE: - CÁLCIO: - útilsemosteoporoseinstalada; - nãodeve ser usadoisoladamente; - dose:1000mg + TRH; 1500mg/diasem TRH - VITAMINA D: - auxiliaabsorção do cálcio; - reduzincidência de fraturaspélvicas; - dose: 400 a 800 UI/dia, via oral paraprofilaxia e tratamento, respectivamente

13. PROPEDÊUTICA PROGESTÁGENOS: - associados A TRH emmulheres com úterointacto, história de endometrioseoudoençasestrogêniodependentes; 1 - Progesterona natural: forma micronizadamelhorabsorção VO; 2 - Progestinas: - semelhantes à progesterona: derivadas do Pregnano e derivadas do 19-nor-pregnano; - semelhantes à testosterona: etiniladas e nãoetiniladas. - Progestágenomaisusado: Acetato de medroxiprogesterona; 2,5 a 5mg/diaou 10mg durante 12 a 14 dias/mês; - Acetato de Noretindrona:2,5mg por 14 dias e progesteronamicronizada, 100 a 300mg/dia.

14. PROPEDÊUTICA

15. PROPEDÊUTICA

16. CONTRAINDICAÇÕES AO TRH • ABSOLUTAS: - neoplasias malignas mama e endométrio; - tromboembolismoagudo; - sangramento vaginal indeterminado; - doençashepáticasativas e graves; - porfiria • RELATIVAS: - tromboembolismoprévio; - doençacoronariana; - HAS; - Diabetes mellitus; - miomauterino e endometriose; - doençavesículabiliar; LES;melanoma; - antecedentes CA mama e endométrio

17. DOENÇA CORONÁRIA ISQUÊMICA(DCI) • associação do progestogênio teria efeitos negativos em vários dos parâmetros cardiovasculares. Os estudos clínicos iniciais, de longa duração, incluíam pacientes em uso de estrogênio isolado. Os dados mais recentes já incluem pacientes com progestogênio cíclico. Os benefícios parecem não terem sido afetados; • existe crítica ao fato dos benefícios cardiovasculares serem baseados em estudos observacionais. Alguns sugerem um viés da mulher saudável, ou seja, uma mulher com melhores condições de saúde e mais atenta aos cuidados médicos teria mais chance de usar a terapia hormonal;

18. DOENÇA CORONÁRIA ISQUÊMICA(DCI) • O estudo HERS (HeartandEstrogen/progestinReplacementStudy), publicado em 1998, foi o primeiro estudo randomizado, duplo-cego, realizado em mulheres com doença coronária isquêmica previamente estabelecida. Não mostrou benefício com uso de terapia hormonal quando comparado ao placebo por 4 anos; • As conclusões são restritas àquele esquema terapêutico (estrogênios conjugados contínuo com medroxiprogesterona contínua), em mulheres idosas (média de 67 anos) e com doença coronária prévia. Os autores relatam aumento de mortalidade no início e tendência à proteção no final do estudo, sugerindo a manutenção da terapia hormonal em mulheres já usuárias;

19. OSTEOPOROSE • O uso de um progestogênio associado cíclico ou contínuo não prejudica o benefício sobre a massa óssea, podendo até ter um efeito adicional. Doses inferiores às habituais também têm efeitos benéficos na preservação da massa óssea; • O estudo WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou que mulheres em uso de terapia hormonal têm 34% menos fratura de quadril e coluna e 24% menos fraturas de outros locais do que as mulheres não usuárias de terapia hormonal. Esse foi o primeiro estudo randomizado e controlado que definiu que terapia hormonal previne osteoporose.

20. DOENÇA DE ALZHEIMER • Estudos aleatorizados controlados, de curta duração, comparando o estrogênio com placebo, demonstram resultados inconsistentes. A metodologia, o tipo de estrogênio, a idade, o tipo de menopausa (natural ou cirúrgica) e, principalmente, os testes empregados são diferentes. Alguns estudos mostram benefícios em alguns testes, principalmente os voltados para memória e fluência verbal, nas pacientes que utilizaram estrogênio

21. DOENÇA DE ALZHEIMER • Um estudo duplo-cego associando o estrogênio à tacrina demonstrou resultado superior ao uso da tacrina isolada; • Em um estudo recente, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em mulheres com doença de Alzheimer inicial, o uso de estrogênio por um ano não impediu a progressão da doença;

22. CÂNCER COLO-RETAL • estudo randomizado e controlado WHI (Women’s Health Initiative) demonstrou a diminuição na incidência de câncer colo-retal em 37% das mulheres usuárias de terapia hormonal. Para cada 10.000 mulheres usuárias de estrogênio/progestogênio, 10 desenvolveram câncer de cólon e de 10.000 não usuárias terapia hormonal, 16 tiveram a doença

23. CÂNCER DO ENDOMÉTRIO • As mulheres expostas de forma constante aos estrogênios endógenos ou exógenos não neutralizados pela progesterona apresentam maior risco para desenvolverem hiperplasia e câncer do endométrio. O risco de câncer do endométrio é 6 a 8 vezes maior em mulheres que usam estrogênio, comparado às mulheres que não o usam; • O estudo WHI (Women’sHealthInitiative) não encontrou diferença na incidência de câncer do endométrio entre as mulheres que usaram e as que não usaram hormônios.

24. CÂNCER DO OVÁRIO • associação entre terapia hormonal do climatério e câncer do ovário não está esclarecida; • estudo de coorte com 44.241mulheres na pós-menopausa concluiu que mulheres que usaram apenas estrogênio como terapia de hormonal por mais de 10 anos apresentaram risco significativo de desenvolverem câncer ovariano e mulheres que usaram por pouco tempo estrogênio/progestogênio não apresentaram risco aumentado; • Conforme o estudo MillionWomenStudy, mulheres que usam terapia hormonal têm risco aumentado para câncer ovariano; • Outro estudo observacional encontrou forte associação entre estrogênio e morte devido ao câncer do ovário, porém o risco está aumentado em mulheres que usaram estrogênio por 10 anos ou mais.Segundooutra pesquisa, após 5,6 anos de seguimento, as usuárias de estrogênio/progestogênio apresentaram 58% maior risco de câncer do ovário quando comparadas às não usuárias.

25. CÂNCER DE MAMA • Entre os 50 e os 70 anos, em cada 1.000 mulheres, 45 novos casos de câncer de mama irão aparecer em mulheres não usuárias de terapia hormonal. O uso de terapia hormonal por 5 anos acrescentaria 2 novos casos. O uso por 10 anos acrescentaria 6 casos e por 15 anos, 12 casos nestas 1.000 mulheres. O aumento na incidência foi decorrente da maior frequência de doença localizada. A terapia hormonal talvez estimule o crescimento de tumores já existentes. Mesmo demonstrandoaumento da incidência, este, e outros estudos, entretanto, não mostraram aumento da mortalidade pela doença.

26. OBRIGADA