Biomarcadores en cáncer de próstata

1. Biomarcadores en cáncer de próstata Urology week Fundació Puigvert 26 de Septiembre de 2013 Dr.Oscar Rodríguez Faba

2. Definición Marcadores Tumorales (marcadores de cáncer o Biomarcadores): • Son sustancias presentes al diagnóstico, producidas por el tumor mismo o producidas por el huésped en respuesta al tumor que puede ser medido en sangre, tejido o secreciones y que puede ser utilizado para diferenciar tejido normal de tumor.

3. Marcadores Tumorales • Son un espectro de sustancias: • Enzimas • Hormonas • Carbohidratos • Antígenos sanguíneos • Proteinas • Receptores • Genes o productos genéticos

4. ¿Porqué son importantes? • Existen 200.000 nuevos casos de Ca. próstata anualmente en USA • 30.000 muertes anuales por Ca. próstata • Una parte de los cánceres de próstata que se diagnostican con el PSA no llegarán a ser clinicamente significativos

5. Problemas con el screening. PSA • NO es específico, con el resultado de una tasa de biópsias negativas de hasta el 70%. • Estudio Europeo: Screening en 1410 hombres. Necesario tratar 48 para prevenir 1 muerte por Ca. próstata • Estudio Sueco (watchfull waiting): • Relative risk for surgery: 0.62 (0.44-0.87) • NNT 15 overall and 7 for men younger than 65y

6. ¿Cómo podemos mejorar el screening y las decisiones terapéuticas? • Nomogramas • Incluyen Gleason Score, cilindros positivos, % de cilindros positivos, y PSA • Otros factores de riesgo: Hª familiar, edad, raza • Biomarcadores • Implementan la información clínica

7. Nomograma de Kattan Stephenson et al, J natl CI, 2006

8. ¿Cómo pueden los biomarcadores mejorar el manejo del Ca. próstata?

9. Categorias de biomarcadores Orina Sangre Tejidos

10. Marcadores urinarios • DNA • Glutathione-S-transferasa P1 • Otros ensayos methylation- specificos con PCR • RNA • PCA3 • TMPRSS2-ERG (genes de fusión) • Proteinas • Psa ratio orina/suero • Annexina A3 • MMP9 • Proteomicos Roobol et al, Acta oncologica, 2011

11. PCA3 en orina • Encontrado por la expresión diferencial de porciones de ARN no codificante en cáncer versus otras condiciones de la próstata. • Kit comercial, test aprovado. • Muestra de orina después de un tacto rectal. • Puede usarse como marcador de screening y con información pronóstica

12. PCA3: Screening • Diversosestudioshanmostrado mayor especificidadque el PSA: 80-90%, peroincluyepacientes solo con PSA elevado • PCA3 en pacientes con PSA 4-10ng/ml: • Especificidad: 71-93% Sensibilidad: 53-84% Roobol et al, Eur Urol, 2010

13. PCA3 y gen de fusión TMPRSS2-ERG • Fusión de un promotor androgénico y un oncogén • Mejoría de la efectividad diagnóstica: • PCA3: 0.65 PCA3 + Fusion: 0.77 • PCA3 + gene-fusion + PSA: 0.80 Aubin et al, J Urol, 2008

14. PCA3: Indicador pronóstico • Algunos estudios lo relacionan con la agresividad del tumor. • Estudio Reduce de quimioprevención con Dutasteride • Asociación debil PCA3 con Gl 7 o superior • Dado el bajo número de tumores de alto riesgo, es estudio es más débil 1. Hessels et al, Prostate, 2010 2. Whitman et al, J Urol, 2008 3. Aubin et al, Urology, 2011

15. Marcadores sanguíneos • Prognóstico • Kallikreina hunmana 2 • Plasminógeno activador deUrokinasa • Transforming Growth factor β1 • Interleukina-6 • Endoglina • Diagnostico • PSA • Velocidad de PSA • PSA lire • Pro-PSA • PSA asociado a HBP

16. Limitaciones del PSA total • Las células neoplásicas producen niveles variables dePSA l • Sensitivity: 52% Specificity: 63% ¿ Qué punto de corte? PCPT Thompson et al, NEJM, 2004

17. Velocidad de PSA Diagnóstico • Medida de los cambios en el PSA total con el tiempo Pronóstico • Incremento del riesgo de muerte con niveles de velocidad de pSA superiores a 0.35 – 2.0 ng/ml por año • No predice progresión termprana pero si agresividad 1. Shariat et al, Acta Onc, 2011 2. D’amico et al, NEJM, 2004 3. Carter et al, J NCI, 2006

18. Porcentaje del PSA libre • Isoforma del PSA que se mantiene sin unir en el plasma • Porcentaje del PSA libre en relación al total con el PSA entre 4-10ng/ml • fPSA < 25% indicador de biópsia • Catalona et al, JAMA, 1998 • Canto et al, J Urol, 2004

19. Combinación de isoformas Vickers et al, BMC Med, 2008

20. Endoglina: Receptor de superficie • Pre-prostatectomía: Predice gleason score y recurrencia Svatek et al, CCR 2008

21. Combinación de biomarcadores y nomogramas • Los Biomarcadores sirven para suplementar y no remplazar los datos clínicos • Nomogramas deKattan + panel de biomarcadores: • TGF-β1, IL-6R, IL-6, endoglin, VEGF, VCAM-1 • Mejoran un 15% la predicción de los nomogramas de Kattan • 71.6% versus 86.6% Shariat et al, Acta Onc, 2011

22. Marcadores tisulares • Pronóstico • Human kallikrein type 2 • Prostate specific membrane antigen • Ki-67 • Androgen receptor • Gene fusions • PTEN • P53 • SPINK1/TATI • MSMB • EZH2 • Heat shock proteins • DNA methylation • HER2 • Diagnóstico • High molecular weight cytokeratin • p63 • AMACR

23. Antigeno de membrana prostático específico Cuando está elevado se asocia a alto grado y recurrencia Perner S, et al, Human Path, 2007

24. Traducción clínica de los biomarcadores como dianas terapeuticas • PSMA • PSMA- estudios fase I • Ca. próstata resistente a la castración • Endoglina - Estudios en fase I www.nih.gov, 2011

25. Resumen • Los biomarcadores son un importante complemento para el diagnóstico y el pronóstico del Ca. próstata • Se pueden valorar en orina sangre y tejido • Para convertirse en importante elemento de decisión es necesario validarlos.