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TRAITER SANS DANGER les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

TRAITER SANS DANGER les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques. Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal. Partie 2. 1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS. LIBÉRATION -ABSORPTION. DISTRIBUTION. MÉTABOLISME.

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TRAITER SANS DANGER les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

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Presentation Transcript

  1. TRAITER SANS DANGERles interactions médicamenteusespharmacocinétiques Jean-Louis Brazier PhD Professeurtitulaire Faculté de Pharmacie Université de Montréal Partie 2

  2. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  3. 1 - SAVOIR OÙ ET QUAND PEUVENT INTERVENIR LES INTERACTIONS

  4. LIBÉRATION -ABSORPTION DISTRIBUTION MÉTABOLISME ÉLIMINATION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 4

  5. Biodisponibilité LIBÉRATION -ABSORPTION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  6. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  7. ABSORPTION TRANSPORTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  8. SIMVASTATINE LA BIODISPONIBILITÉ ORALE DE LA SIMVASTATINE EST DE 5 % • POURQUOI ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  9. Métabolite inactif Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  10. BIODISPONIBILITÉ JE VEUX ENTRER ! métabolites métabolites 5% échappent aux prédateurs ‘’environnementaux’’ Jean-Louis Brazier - H10 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  11. NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  12. Métabolisme Pourquoi ? Comment ?

  13. Liposoluble Hydrosoluble Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  14. Tout ce qui est entré doit sortir Sans « trop » interférer Avec les autres médicaments ou autres substances… Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  15. Métabolisme de phase 1 – catabolisme Cytochromes P450 – CYP450 CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 CYP2D9 CYP2C19 CYP2B6 CYP2E1 ……….. Métabolisme de phase 2 – synthèse Conjugaison Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  16. NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  17. métabolisme Une règle:tout ce qui est entré doit sortir Le plus facilement possible et sans interférer Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  18. Prescrire sans danger c’est… Gérer la sortie de Montréal tous les soirs à 4H 30 !!!! Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  19. LES VOIES UTILISABLES….

  20. Phase II CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  21. Phase II LOSARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLE PLUS LIPOSOLUBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  22. Phase II EPROSARTAN CANDESARTAN CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… PLUS HYDROSOLUBLES PLUS LIPOSOLUBLES Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  23. Message # 1 • Dans une série pharmacologique toutes les molécules n’ont pas les mêmes propriétés de solubilité ( lipo – hydro solubilité) • Dans une série pharmacologique, toutes les molécules n’ont pas le même schéma métabolique Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  24. Élimination rénale (%) Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  25. Statines…. • Lovastatine F < 0.05 • Simvastatine F < 0.05 • Atorvastatine F = 0.2 • Rosuvastatine CYP2C9 (10%) • Fluvastatine CYP2C9 • Pravastatine pas CYP3A4 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  26. Message # 2 (corollaire du # 1) JE PEUX CHOISIR SUR UNE BASE RATIONNELLE POUR QUE LE MAXIMUM DE VOIES DIFFÉRENTES SOIENT UTILISÉES. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  27. La prescription idéale !! Tout le monde sur un chemin différent …….

  28. CYP1A2 CYP3A4 CYP2C9 CYP….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  29. Interactions à la sortie

  30. ÉLIMINATIONRÉNALE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  31. ÉLIMINATION BILIAIRE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  32. NON SPECIFIQUE – NOMBREUX SUBSTRATS Potentiel d’interactions DES INDUCTEURS - DES INHIBITEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  33. 2- Savoir comment Connaître les mécanismes Et non pas des recettes !!!

  34. Responsables DES « BOUCHONS » ENZYMES TRANSPORTEURS

  35. CYP450 – enzymes - transporteurs TOUT EST EN PLACE POUR DES INTERACTIONS • DES SUBSTRATS • DES INDUCTEURS • DES INHIBITEURS COMPÉTITION INDUCTION INHIBITION Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  36. http://www.medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 09

  37. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Intermed-rx.ca (J.Turgeon)

  38. Propriétés des CYP450 • DES SUBSTRATS • DES INHIBITEURS • DES INDUCTEURS Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  39. SUBSTRAT MÉTABOLITE propranolol 4-OH- Propranolol CYP2D6 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  40. Macrolide antibiotics:clarithromycinerythromycin (not 3A5)NOT azithromycintelithromycinAnti-arrhythmics:quinidine=>3-OH (not 3A5) Benzodiazepines:alprazolamdiazepam=>3OHmidazolamtriazolamImmune Modulators:cyclosporinetacrolimus (FK506)HIV Antivirals:indinavirnelfinavirritonavirsaquinavirProkinetic:cisaprideAntihistamines:astemizolechlorpheniramineterfenidineCalcium Channel Blockers:amlodipinediltiazemfelodipinelercanidipinenifedipinenisoldipinenitrendipineverapamilHMG CoAReductaseInhibitors: atorvastatincerivastatinlovastatinNOT pravastatinsimvastatinSteroid 6beta-OH:estradiolhydrocortisoneprogesteronetestosteroneMiscellaneous:alfentanylaripiprazolebuspironecafergotcaffeine=>TMUcilostazolcocainecodeine- N-demethylationdapsonedextromethorphandocetaxeldomperidoneeplerenonefentanylfinasteridegleevechaloperidolirinotecanLAAMlidocainemethadonenateglinideodanestronpimozidepropranololquinineNOT rosuvastatinsalmeterolsildenafilsirolimustamoxifentaxolterfenadinetrazodonevincristinezaleplonzolpidem SUBSTRATS LES CYP450 N’ONT PAS UNE SPÉCIFICITÉ ÉTROITE DE SUBSTRATS En conséquence… http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  41. QUESTIONS …. Quand il y a compétition, qui gagne ? Quels sont les facteurs qui conditionnent la « gravité » de l’interaction par compétition ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  42. DEUX FACTEURS À PRENDRE EN COMPTE • L’AFFINITÉ DU SUBSTRAT • LA DOSE BIODISPONIBLE Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  43. Compétitionune question d’affinité Un peu Beaucoup Passionnément À la folie …….. Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  44. Message # 3 La raison du plus fort est toujours la meilleure Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  45. PLUSIEURS SUBSTRATSEN COMPÉTITION POUR LE MÊME CYP ? LA RAISON DU PLUS FORT EST TOUJOURS LA MEILLEURE A A Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  46. SUBSTRATS SE COMPORTANT COMME DES INHIBITEURS > > AFFINITÉ 1 AFFINITÉ 2 AFFINITÉ 3 Substrat 1 Substrat 2 Substrat 3 Métabolites 1 Métabolites 2 Métabolites 3 Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  47. Un cas… Mr G.L. est traité avec de la FLUOXÉTINE pour une dépression, on veut lui prescrire duLOSARTAN. Cette association vous pose t’elle un problème ? Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

  48. CYP2C9 Doit être métabolisé pour agir !! Faible taux de transformation en métabolitepas d’action Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

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