Slechthorendheid & Klinische Genetica

1. Slechthorendheid & Klinische Genetica Jiddeke van de Kamp klinisch geneticus VUmc

2. Belang klinische genetica > 50% doofheid is genetisch

3. Uitdaging Klinische Genetica Heel veel verschillende genetische oorzaken

4. syndromaal 30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Eerste onderscheid Geen aanwijzingen voor syndroom

5. I. Dysmorfologisch onderzoek

6. Waardenburg type 1 Waardenburg 1-3% cong. SH • Slechthorend variabel, bi/unilateraal CT/MRI afwijkingen • Witte haarlok grijs voor 30 jaar • Heterochromia helder blauwe ogen • Dystopia canthorum (= telecanthus) • Depigmentaties huid PAX3 gen >90%

7. Witte katten zijn vaak doof

8. II. Aanvullend onderzoek Onderzoek afwijkingen andere orgaan systemen: • MRI/CT scan • ECG • Consult oogarts

9. 1. CT/MRI scan

10. Enlarged Vestibular Aquaduct • Syndromaal • Pendred syndroom • Waardenburg syndroom • Distale Renale Tubulaire acidose • X-linked Cong Mixed Deafness • Branchio-Oto-Renaal syndroom • Oto-Facio-Cervicaal syndroom • Geïsoleerde EVA

11. Pendred syndroom • 10% congenitale SH • Congenitaal bilateraal perceptief ernstig SH (kan progressief, fluctuatie) • EVA en/of cochlea hypoplasie • Schildklierafwijkingen: • Struma 60-70% vanaf 10-20 jaar • hypothyreoidie 10%, altijd met struma • AR, SLC26A4 gen

12. 2. ECG

13. Jervell Lange-Nielsen • 0,2-0,7% congenitale SH • Cong perc bil >90dB • Lange QT Syndroom • Verlengde QT • Syncope, hartstilstand, overlijden • Bij inspanning, emotie • 90% < 18 jaar • Onbehandeld overlijdt 50% < 15 jaar • AR, KCNQ1 (90%) en KCNEI (10%)

14. Jervell Lange-Nielsen ECG bij alle kinderen met congenitaal bilateraal perceptief gehoorsverlies > 80 dB. Extra alert als: • Consanguin • Syncope in de familie

15. ECG voor CI

16. 3. Consult oogarts

17. Consult oogarts • Vroege opsporing visus stoornis omdat goede visus bij SH van extra belang • Diagnose syndromale oorzaken: • Stickler syndroom (glasvochtafwijkingen, myopie) • Usher syndroom (retinitis pigmentosa)

18. Usher syndroom • Tot 10% prelinguale doofheid • Combinatie van: • Perceptief gehoorsverlies • Retinitis pigmentosa • Met/zonder vestibulaire dysfunctie • AR, Genetisch heterogeen

19. Usher syndroom * Ook niet-syndromale SH

20. Usher diagnostiek • Vroeg diagnostiek moeilijk • Opties: • Herhaald electroretinogram (ERG) tot leeftijd van ? • Maar ERG moeilijk op jonge leeftijd/narcose nodig • DNA onderzoek Usher genen • Maar genetisch zeer heterogeen • Alert bij: • Laat lopen • Nachtblindheid • Snelle progressie + Ashkenazi/Finland

21. syndromaal 30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Niet-syndromaal Geen aanwijzingen voor syndroom

22. Niet-syndromale SH Autosomaal Recessief 80% Autosomaal Dominant 20% X-gebonden <1% Mitochondriaal <1%

23. Niet-syndromale SH Autosomaal Recessief 80% Autosomaal Dominant 20% X-gebonden <1% Mitochondriaal <1% Prelinguaal ja nee

24. Niet-syndromale SH

25. Zeer heterogeen • Meer dan 100 loci • DFNB = autosomaal recessief • DFNA = autosomaal dominant • DFN = X-linked • 46 genen bekend

26. Overzicht genen • Hilgert et al 2009 • Hereditary hearing loss homepage http://webhost.ua.ac.be/hhh/

27. DNA onderzoek niet-syndromale SH

28. Congenitaal bilateraal perceptief • DFNB1: GJB2 en GJB6 (connexine 26/30) • 50% autosomaal recessieve SH • 35Gdel mutatie • Congenitaal, meestal profound SH, kan mild-profound • DFNB4: SLC26A4(Pendred) • 10% congenitale SH • Als scan: alleen als scan afwijkend

29. DNA onderzoek op indicatie • Herkenbaar audiogram • Familie anamnese • Bijkomende (vestibulaire) symptomen

30. Autosomaal recessief

31. Auditieve neuropathie Perceptief SH met aanwezige OAE • DFNB9: OTOF • >50% auditieve neuropathie • inner hair cells • congenitaal • profound

32. Autosmaal dominant Vaak postlinguaal

33. Mid-frequenties • DFNA8/12: TECTA(missense) • post/prelinguaal • mild-ernstig • mid-frequenties (cookie-bite) of hoge-frequenties NB TECTA (loss-of function) tevens DFNB21 • prelinguaal • matig-ernstig • alle frequenties mn mid Cremers et al 2007

34. Lage frequenties • DFNA6/14: WFS1 • congenitaal • lage frequenties Fukuoka et al 2007

35. Hoge tonen Topsakal et al 2005 • DFNA2: KCNQ4 • kinderleeftijd • hoge tonen • progressief • DFNA9: COCH • midlife • beginnend met hoge tonen Pauw et al 2006

36. Vestibulaire symptomen • DFNA9: COCH • midlife • progressief • beginnend met hoge tonen  alle frequenties • vestibulaire symptomen: • Instabiel, vertigo Pauw et al 2006

37. X-gebonden

38. X-gebonden • DFN3: POU3F4 • kinderleeftijd • jongens aangedaan, vrouwen mild • mixed • progressief • stapes fixatie, perilymphatic gusher • CT/MRI afwijkingen Cremers 2007

39. Mitochondriaal

40. mitochondriaal • Syndromaal: • MIDD: met Diabetes Mellitus • Multisysteem aandoeningen • Niet-syndromaal: • Maternale overerving • Amino-glycoside expositie

41. Unilaterale SH • veel minder vaak genetisch (2-12,6%) • slechts 1 report homozygote GJB2 mutatie • voornaamste syndromale vorm: Waardenburg syndroom • CMV frequente oorzaak • frequent afwijkingen CT/MRI Dus: • CT/MRI scan • kinderarts: CMV • klinische genetica bij dysmorfie of scan afwijkingen