Elisabeth BOUVET Hôpital Bichat Claude Bernard

1. Reste t il une place pour la chimioprophylaxie de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH ? Elisabeth BOUVET Hôpital Bichat Claude Bernard

2. Risque d’évoluer vers la tuberculose maladie • Réactivation d’une infection latente = 5 à 8% par an • Progression vers la tuberculose maladie après exposition ( 5% => 20%)

3. Tuberculose infectionet tuberculose-maladie si VIH + Contact BK Infection (virage IDR ?) Inf gamma + ? Infection latente 95%? Maladie 30% 5- 8% par an (réactivation)

4. Tuberculose infectionet tuberculose-maladie ( VIH + HAART) ? Contact BK Infection (virage IDR) Inf gamma + 5%? (dans les 2 ans) Infection latente 95%? Maladie 10% 5%(réactivation)

5. Chimioprophylaxie= traitement de l’infection latente ( recommandations françaises) • pour diminuer le risque d’évolution vers la tuberculose maladie Oui si infection récente ( < 2 ans) OUI Si risque élevé d’évolution vers la tuberculose maladie (déficit immunitaire , dont VIH traité ?)

6. Impact of Antiretroviral Therapy on the Incidence of Tuberculosis: The Brazilian Experience, 1995–2001

8. HAART = essentiel pour lutter contre l’épidémie de VIH/TB mais non suffisant (A G Pacheco, PLoS ONE 3(9) ,sept 2008)

9. Survenue des infections opportunistes en fonction du taux de CD4 CD4/mm³ Infections bactériennes Herpès 500 Tuberculose 400 Candidose œsophagienne Pneumocystose Cryptosporidiose 200 Toxoplasmose Cryptococcose 100 Cytomégalovirus Mycobactérie atypique 50 Aspergillose Temps 2 Girard PM et al. In Doin SIDA 1996

10. Le cas du patient infecté par le VIH • Sensibilité des tests interferons semble diminuée, cependant : - Sensibilité de l'IDR très diminuée et nombreux faux négatifs - Tests RD1-IFN Gamma plus sensibles que IDR dans ces populations, ELISPOT semble moins affecté par le nombre de cellules testées (Liebeschuetz et al. Lancet 2004, Dheda et al AIDS 2005)‏ • L’infection par le VIH n’affecte pas significativement la réponse aux Tests ELISPOT (les cellules mononuclées sont normalisées)‏ • Pour la tuberculose maladie et infection latente • Quelque soit le taux de CD4+ • Immunodépression modérée : Médiane CD4+ 392 et 464/mm3 (Rangaka et al. CID 2007)‏ • Immunodépression sévère : Médiane CD4+ 114/mm3 (Lawn et al. BMC Infect Dis 2007)‏

11. Objectifs de la chimioprophylaxie • Diminuer l’incidence de la tuberculose maladie chez les patients VIH infectés • Réduire la transmission et le nombre d’infections tuberculeuses • Réduire l’incidence du SIDA • Diminuer le réservoir d’infections

13. Cochrane 2008 : 11 essais randomisés • 8130 patients • Haïti, Kenya, Espagne, Ouganda, Zambie, USA • Une étude multinationale = USA, Brésil, Mexique, Haïti • PPD+/PPD-/PPD ? • Durée de tt = INH = 6 ou12 mois • 2 ou 3 mois pour les tt associés . • Suivi = 1,8 ans en moyenne (=> 3 ans)

14. Efficacité des traitements préventifs( tuberculose confirmée , probable ou possible) IDR +

15. Efficacité sur les décès= nulle

16. Incidence de la tuberculose prouvée

17. Efficacité sur l’incidence de la tuberculose maladie ( toutes formes) • INH (13 études) = RR = 0,67(CI=0,51-0,87) • INH + RIF( 2 études) =RR=0,41(CI=0,21-0,81) • RIF + PZA ( 4 études) RR= 0,54(CI=0,34-0,86) • INH+RIF+PZA ( 1 étude) RR= 0,48 (CI=0,23-1)

18. Efficacité comparée

19. Inconvénients du traitement • Effets secondaires ( potentialisés par VIH +/-ARV)= neuropathies , toxicité hépatique • Interactions médicamenteuses ( IP, NNRTI) • Difficultés d’adhérence (surtout des schémas de monothérapie de longue durée ) • Risque de sélection de souches Résistantes surtout si monothérapie car l’infection peut être difficile à distinguer d’une tuberculose maladie • Coût élevé

20. Conclusions des études • Réduction de l’incidence dans tous les groupes par rapport à placebo moins importante que chez VIH - • Réduction plus forte si traitements associés • Réduction qui s’estompe avec le temps • Pas d’effet sur la mortalité • Effets secondaires fréquents

21. Quel outil diagnostique de l’infection tuberculeuse ? • Tests tuberculiniques = IDR PPD , mauvaise sensibilité , mauvaise spécificité • Tests Interferon = Elispot TB ou Quantiferon G

22. Comparison of an Interferon- γ Release Assay to Tuberculin Skin Testing in HIV-Infected Individuals Luetkemeyer et al. Am J RespirCrit Care Med. 2007

23. QuantiFERON-TB GOLD (QTB)pour le diagnostic de tuberculose active chez des patients infectés par le VIH n = 769 (939 tests QTB) QTB positifn = 46 (6 %)(71 tests) QTB négatifn = 677 (88 %)(809 tests) QTB indéterminén = 46 (6 %)(59 tests) TB active0/677 (0 %) TB active 0/46 (0 %) TB active 7/46 (15,2 %) 115 • Étude prospective longitudinale en Autriche (faible prévalence de la tuberculose) • Bilan BK trimestriel chez 769 patients infectés par le VIH • Bilan diagnostique exhaustif si QTB + • Conclusion : la sensibilité du QTB est de 100 % pour le diagnostic de tuberculose active des patients VIH+ en zone de faible prévalence Aichelburg MC, IAS 2007, Abs. MOPEB021

24. Test Elispot-IF- TB pour le diagnostic de tuberculose active chez des enfants infectés par le VIH 116 Enfants infectés par le VIH, en Afrique du Sud Évaluation diagnostique de l’Elispot en cas de suspicion de tuberculose Classification OMS (TB certaine, possible ou exclue) Comparaison test intradermique versus test Elispot-TB Davies MA, IAS 2007, Abs. MOPEB022

25. Recommandations rapport Yeni • Dépend des capacités diagnostiques de la tuberculose infection • Si infection …

26. Recommandations OMS

27. Traitement de l’Infection latente ? Plusieurs schémas possibles • Rifampicine + isoniazide : 3 mois • Isoniazide en monothérapie : 9 mois = schéma OMS/CDC • inactif sur les BK intra-cellulaires • plutôt 12 mois chez l ’immunodéprimé • Rifampicine + pyrazinamide : 2 mois • efficacité non supérieure aux 2 autres • plus toxique • Rifampicine : 4 mois • Prévention de la tuberculose-maladie (réduction = 40 à 50% dans les 3 ans)