PE e interazioni con la contestuale assunzione di farmaci (sintetici e naturali)

1. PE e interazioni con la contestuale assunzione di farmaci (sintetici e naturali) Schema generale Interazione farmacocinetica Interazione farmacodinamica Assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione Azione sullo stesso sistema recettoriale Da: Garattini e Nobili. Interazioni tra farmaci, Selecta Medica, Pavia. 2001

2. Interazioni specifiche PE (droga) – farmaco convenzionale • Considerazioni generali • Le interazioni più evidenti e le più semplici da determinare sono quelle tra PE (in genere) e farmaci più utilizzati (es. Warfarin) • Le interazioni vengono divulgate dalla pubblicazione di case reports (aspetti critici: es. ridotto numero di pazienti campione) • 68.5% delle interazioni tra PE e farmaco ‘non è valutabile’ (aspetti critici nel metodo di valutazione)* • 18.5% interazione ‘possibile’ (interazioni segnalate che possono essere attribuite anche ad altri elementi)* • 13% interazione ‘ben documentata’ * • *da: Br. J. Clin. Pharmacol., 2001 • .La pubblicazione di un solo case reports non è una prova ma la dimostrazione della possibilità di intetrazione

3. Interazione farmacocinetica: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale Fase di assorbimento (tratto gastrointestinale) -Formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su sostanze vegetali non assorbibili (es. crusca, ispagula e riduzione di livelli plasmatici di digossina e lovastatina) . Alcaloidi e tannini: precipitazione alcaloidi . Alcaloidi e salicilati o citrati: insolubilità di alcaloidi . Flavonoidi (es. biancospino) e tannini: precipitazione flavonoidi (no case reports) -Modificazione pH gastrico: no case reports. . in linea teorica: droghe ad amari (aumento secrezione gastrica)=aumento assorbimento di un farmaco acido nella forma non ionizzata. -Modificazione motilità gastrointestinale .Gomma guar riduce lo svuotamento gastrico=ridotta concentrazione plasmatica di digossina . Aumento della velocità di transito (droghe lassative) = picchi ematici e precoci per farmaci assorbiti nel primo tratto intestinale. Variazione dell’assorbimento per aumentata velocità di transito • Fase del metabolismo (fegato come organo prevalentemente interessato) • . Reazioni di Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi • . Reazioni di Fase II: reazioni di coniugazione • Induzione enzimatica: sintesi ex novo di enzimi microsomiali = riduzione progressiva dell’efficacia del farmaco. Tempo: 2-3 settimane • . Esempi: Iperforina, Aglio (DAD, DAS): aumento sintesi di citocromo P450 (CYP3A4) • Inibizione enzimatica: persistenza dell’effetto farmacologico, accumulo • . Succo di pompelmo (semi in particolare): furocumarine (bergamotina) e prodotti di dimerizzazione • . Olio essenziale di menta • . Mirtillo rosso americano (foglie e frutti)

4. Effetto di alcuni principi attivi vegetali su alcune isoforme del CYP450 (da: Zhou et al., 2003. Drug. Met. Rev. 35:35-98)

5. Fase di eliminazione (organo di maggiore interazione: rene) • Principi attivi che incrementano la diuresi (mannitolo, droghe caffeiche)=aumento eliminazione farmaco (in linea teorica) • Salvia cinese (Salvia miltiorrhiza) diminuzione eliminazione warfarina • Riassorbimento tubulare = pH. Acidi deboli risultano più dissociati se ph urine viene alcalinizzato, vice versa basi deboli più dissociate da composti acidifcanti >>> favorire l’accumulo di un farmaco in forma dissociata nell’urina significa poterne favorire la eliminazione • coinvolgimento della glicoproteina P Interazioni farmacodinamiche: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale • Dirette (competitive): farmaco e PE agiscono sullo stesso recettore o sistema enzimatico • . Effetto additivo • . Effetto sinergico (agonista o antagonista) • Additivo: Iperico (inibizione della ricaptazione della serotonina) e antidepressivi serotoninergici >>> accumulo di serotonina in alcune zone cerebrali • Antagonista: Kawa kawa (Piper methysticum, kawapironi ad azione anti-dopaminergica) e levodopa (az. Dopaminergica, anti-Parkinson); vitamina K (es. tè) riduce l’effetto del warfarin) Kawapirone • Indirette (non competitive): farmaco e PE influenzano lo stesso sistema fisiologico • . Anticoagulanti con PE antiaggreganti piastrinici (aglio, ginkgo, zenzero con aspirina, warfarina) • . Droghe che contengono cumarine: 4-idrossicumarina può essere convertita in dicumarolo • Trifoglio (Melilotus officinalis provoca sanguinamento nel bestiame erbivoro; attenzione verso boldo, fieno greco e salvia cinese (Salvia miltiorrhiza)

6. Ruolo della glicoproteina P nell’interazione tra PE e farmaco convenzionale • Glicoproteina di memebrana coinvolta con un meccanismo di pompa della distribuzione sistemica dei farmaci, tossine e sostanze cancerogene nei vari organi • Funzione protettiva influenzando il trasporto transepiteliale di sostanze esogene ed endogene • Responsabile di fenomeni di resistenza in caso di chemioterapia (espulsione del farmaco dalla cellula tumorale; vedi schema) • . Intestino: riduce il trasporto del PA dal lume all’epitelio (assorbimento) • . Rene: aumento dell’escrezione renale • Prevalentemente studi in vitro tranne che per iperico e pompelmo: studi clinici su volontari sani (vedi file Pharm_plant_interaction.pdf e tabella di seguito) • frequente associazione tra PE che interferiscono con CYP e anche con glicoproteina P

7. Effetto di alcuni composti vegetali (principi attivi e droghe) sulla glicoproteina P da: Zhou et al., 2004. Drug Met Rev, 36: 1-48)

8. Interazioni tra alimenti e farmaci • Esempio: tiramina (amina simpaticomimentica in formaggi stagionati e fermentati, nei crauti) e MAO (mono-amino-ossidasi) inibitori. Tiramina in presenza di un blocco farmacologico delle MAO intestinali aumenta di concentrazione plasmatica determinando ipertensione • Interazione farmacocinetica: • . a livello dell’assorbimento: il volume di cibo è tale da ridurre/impedire l’assorbimento dei PE o dei farmaci • . Fe e Ca si legano a PA vegetali e farmaci riducendone l’assorbimento (latte e tetracicline o metotrexato) • . Verdure (broccoli, cavolfiori, cavoli) provocano diminuzione plasmatica di fenacetina (analgesico); aumento della sintesi di citocromo P450 • Interazione farmacodinamica: • .bevande caffeiche possono potenziare effetti anoressizzanti, farmaci contro l’obesità; antagonizzare farmaci ansiolitici e sedativi • . Cibi ricchi di potassio (banane, ananas, pomodori) se assunti contestualmente a diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia • . Cibi ricchi di vit. K (cavolfiori, spinaci, fagioli, rape, lattuga, pesce) possono ridurre gli effetti della warfarina • . Bevande alcoliche aumentano gli effetti sedativi di psicofarmaci (benzodiazepine, triciclici antidepressivi, barbiturici, oppioidi)