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INTOXICATION AUX DIGITALIQUES

INTOXICATION AUX DIGITALIQUES. DESC Réanimation médicale Décembre 2006. Decouchon Corinne. LES DIGITALIQUES. Utilisation largement répandue Traitement : FA, TV et insuffisance cardiaque congestive. Molécules à index thérapeutique étroit doses thérapeutiques doses toxiques

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INTOXICATION AUX DIGITALIQUES

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  1. INTOXICATION AUX DIGITALIQUES DESC Réanimation médicale Décembre 2006 Decouchon Corinne

  2. LES DIGITALIQUES • Utilisation largement répandue • Traitement : FA, TV et insuffisance cardiaque congestive • Molécules à index thérapeutique étroit • doses thérapeutiquesdoses toxiques • Digitoxine 15 à 25 ng/ml> 30 ng/ml • Digoxine 0.8 à 2 ng/ml> 2.5 ng/ml • Grande variabilité de la réponse entre les patients • Multiples interactions médicamenteuses • Modification des propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique transmembranaire des ions

  3. Action cardiaque par blocage de la pompe Na+, K+ / ATPase • Il existe un transfert extra-cellulaire du potassium et une inhibition de l’entrée du potassium dans la cellule • L’activité de cette pompe est couplée à l’échangeur passif Na+/Ca2+ • Son blocage provoque une  Ca2+ intracellulaire •  activité inotrope + • inotrope + • chronotrope – • dromotrope – • bathmotrope + ACTION

  4. Retentissement sur échanges Na+/Ca++ blocage pompe Na/K ATPase Augmentation Na+ et Ca ++ intracellulaires

  5. PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES Persistance des risques vitaux après prise toxique : 36H pour digoxine, 5 jours pour digitoxine

  6. FACTEURS INFLUENCANT LES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES • Insuffisance rénale (digoxine), hépatique (digitoxine) • Personnes âgées +++ • Hypokaliémie • Hypomagnésémie • Hypercalcémie • Sensibilité du myocarde aux digitaliques • troubles du rythme ventriculaire • Interactions médicamenteuses / digitaliques •  absorption digestive : hypolipémiants, antiacides •  toxicité cardiaque favorisant l’hyperexcitabilité ventriculaire • sels de calcium, B stimulants, hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs) •  taux circulants par diminution biotransformation et/ou élimination : inhibiteurs caciques, antiarythmiques (quinidines, amiodarone)

  7. PHYSIOPATHOLOGIE INTOXICATION Inhibition pompe ATPase membranaire Hyperkaliémie extracellulaire Traduction déplétion potassique intracellulaire Anomalies électrocardiographiques Augmentation automaticité des fibres de Purkinje et de l’excitabilité, diminution de la vitesse de conduction et de durée de la période réfractaire des cellules atriales et ventriculaires

  8. CLINIQUE INTOXICATION DIGITALIQUES Intervalle libre 6 H Atteinte digestive (80%) Nausées, vomissements Diarrhée, douleurs abdominales Infarctus mésentérique (vaso+ vaisseaux mésentériques) Résistance atropine Action des antidotes Signes neurosensoriels Troubles visuels : vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants Complications neuropsychiatriques : confusion, céphalées, myalgies, agitation, angoisse voire accès délire aigu Pression artérielle longtemps conservée (tonus vaso+)

  9. ANOMALIES ECG INTOXICATION DIGITALIQUES • Troubles de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire, et intra-ventriculaire Bradycardie extrême avec désynchronisation des périodes réfractaires • Troubles de l’automatisme Ré-entrées ventriculaires, TV ESV bigéminées, polymorphes Rythme jonctionnel accéléré Foyers ectopiques, phénomènes de ré-entrées • Troubles de la repolarisation Asystolie FV Ondes T aplaties, négatives Abaissement du point J avec sous ST Raccourcissement du QT

  10. Imprégation digitalique Segment ST déprimé Onde T biphasique

  11. Bradycardie sans onde p visible avec un échappement jonctionnel faisant suite à une intoxication digitalique.

  12. INTOXICATION DIGITALIQUES • Décès par • Fibrillation ventriculaire : 65 % • Asystolie prolongée : 25% • Insuffisance circulatoire sévère : 10% • Infarctus mésentérique : 5% • Facteurs pronostiques : • âge > 60 ans • sexe masculin • cardiopathie préexistante • survenue d’un BAV • dose supposée ingérée • hyperkaliémie > 4.5 mmol/l Hypokaliémie = facteur aggravant DANGER : arrêt cardiaque Adulte : dose > 10 mg Enfant : dose > 4 mg Dosage > 10 ng/ml

  13. DIAGNOSTIC • Circonstances cliniques : intoxication suicidaire, surdosage accidentel, interactions médicamenteuses … • Données examen clinique et ECG • Confirmation définitive : mesure de la concentration plasmatique selon une méthode immunologique spécifique • Interprétation fiable après H4, H6 • Délai < 1H • Pronostic lié à la concentration par l’intermédiaire des troubles cardiaques Le dosage ne doit pas retarder le traitement

  14. TRAITEMENT INTOXICATION DIGITALIQUES Monitoring cardiaque continu Lavage gastrique avant H2 Charbon activé : 50g / 8H pendant 24H pour digoxine, plusieurs jours pour digitoxine (circulation entéro-hépatique) Corrections prudentes de toutes les anomalies ioniques et de l’équilibre acido-basique Hyperkaliémie réfractaire aux traitements habituels Si bradycardie : atropine 1 mg IVD, à renouveler Pour maintenir une activité suffisante et éviter l’asystolie ou la survenue de troubles du rythmes ventriculaires d’échappement

  15. Antiarythmiques inefficaces, voire dangereux efficacité inconstante de la lidocaïne Contre indication des catécholamines Entraînement électrosystolique : bradycardies extrêmes, résistantes à l’atropine, en cas de non disponibilité du traitement antidote  Risque d’induction d’une arythmie ventriculaire (injection de lidocaïne avant) Dialyse : efficacité limitée Grand volume de distribution, fort taux de liaison tissulaire Et le digidot …

  16. ANTICORPS Fab ANTI-DIGITALIQUES = ANTIDOTE • Fixation par les anticorps de la digoxine intravasculaire libre • Formation de complexes immuns stables, permettant de masquer les sites moléculaires du toxique •  inactivation des digitaliques et réversibilité de la toxicité • Action en 30mn; Effet maximal après 3-4H • Correction de l’hyperkaliémie et des anomalies ECG en 1 à 4H Administration précoce •  taux plasmatiques;  taux digoxine libre Seul traitement efficace de l’hyperkaliémie associée à une intoxication digitalique

  17. INDICATIONS ANTICORPS ANTI-DIGITALIQUES • Neutralisation équimolaire : si présence d’un des facteurs : • Arythmies ventriculaires (FV, TV) • Bradycardie sévère (<40/mn) résistant à l’atropine • Kaliémie > 5.5 mmol/l • Infarctus mésentérique • Choc cardiogénique Neutralisation prophylactique si présence de 3 des facteurs : Sexe masculin ATCDs cardiovasculaires Age > 55 ans BAV 2 ou bradycardie < 60/mn résistant àl’atropine Kaliémie > 5 mmol/l Si échec de la ½ neutralisation, neutralisation complète

  18. CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT • 1 flacon = 80 mg Fab fixe 1 mg de digoxine ou de digitoxine • Calcul à partir de la quantité de la concentration plasmatique ou de la dose supposée ingérée Equation N°1 : Quantité glycosides (mg) = quantité supposée prise (mg)  biodisponibilité Fragments Fab (mg) = quantité prise  biodisponibilité  80 Equation n°2 : Quantité glycosides (mg) = concentration plasmatique (ng/ml)  volume de distribution (l/kg)  Poids (Kg) 10 -3 Fragments Fab = concentration plasmatique  Vd  Poids  80  10 -3

  19. CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT Facteur de conversion: Digitoxine : Concentration en nmol/L X 0.765 = concentration en ng/ml Digoxine : concentration en nmol/l X 0.781 = concentration en ng/ml Traitement curatif : perfusion en 30 mn du digidot ½ neutralisation : perfusion de la moitié de la quantité de digidot en 2 à 6 heures

  20. FACTEURS LIMITANT L’UTILISATION DU DIGIDOT • Le coût; 1 flacon = 1000 Euros • Disponibilité des anticorps dans les centres médicaux • Délai écoulé entre ingestion et arrivée à l’hôpital • ½ vie de 10 à 20 H • Possibilité de réapparition des signes d’intoxication après l’élimination du digidot Rebond de digoxine libre causé par une redistribution en provenance des tissus; délai : 12 à 72H Nécessité d’une surveillance prolongée si insuffisance rénale • Effets indésirables : • - hypokaliémie • - phlébite • - réaction d’hypersensibilité (0.8%)

  21. BIBLIOGRAPHIE • A. Dubuc : Intoxication à la digoxine : Pharmactuel. Vol 33 N° 1 Janvier/ Février 2000 • B. Megarbane : Intoxication aiguë par les digitaliques : Orphanet, Mars 2003 • P. Garcia, M. Belhoula, D. Grimaud : dyskaliémies, conférence d’actualisation de la SFAR 1999 • RJ. Flanagan : Fab antibody fragment : Drug Saf. 2004; 27 (14) : 1115-33 • DN. Bateman : Digoxin-specific antibody fragments : how much and when? : Toxicol Rev. 2004; 23 (3) : 135-43 • DM. Roberts, NA. Buckley : antidotes for acute cardenolide poisening : Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4)

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