paulomargotto.br Brasília, 26 de outubro de 2013

1. Antecedentes perinatais de danos na substância branca com ou sem hemorragia intraventricular em recém nascidos muito prematuros Antecedents of Perinatal Cerebral White Matter Damage With and Without Intraventricular Hemorrhage in Very Preterm Newborns Logan JW, Westra SJ, Allred EN, O'Shea TM, Kuban K, Paneth N, Leviton A; ELGAN Study investigators (EUA) Pediatr Neurol. 2013 Aug;49(2):88-96 Hospital Regional da Asa Sul-Neonatologia Apresentação: Marília Lopes Bahia Evangelista (R4 em Neonatologia) Coordenação: Nathália Bardal www.paulomargotto.com.br Brasília, 26 de outubro de 2013

2. Introdução • No estudo de Al Tawil et al1, recentemente publicado, o risco de leucomalácia periventricular (LPV) isolada, definida com LPV sem hemorragia intraventricular (IVH), foi maior se o recém-nascido (RN) tivesse hipotensão sistêmica ou recebesse tratamento para a hipotensão sistêmica ou tivesse persistência do canal arterial (PCA). O presente estudo procurou determinar se o risco de uma lesão hipoecóica sem HIV (o substituto para LCP isolada) difere da de uma lesão hipoecóica acompanhada ou precedida pela IVH.

3. Introdução • Metade dos RN de extrema idade gestacional baixa (ELGAN-extremely low gestational age newborn) que desenvolveram lesões hipoecóicas (conhecida também como ecolucência em estudos anteriormente publicados) na substância branca cerebral periventricular em uma ultrassonografia (US) transfontanelar apresentavam sangramento no ventrículo lateral (HIV) em um ultrassom prévio2. • A coexistência freqüente de lesões hipoecóicos e IVH levanta questões sobre como podem estar relacionadas. Uma possibilidade é que uma vulnerabilidade comum, tal como a imaturidade do desenvolvimento do cérebro e dos vasos sanguíneos, aumenta o risco tanto de IVH e como de lesões hipoecóicas. • Outra possibilidade é que a IVH ocorra anteriormente às lesões hipoecóicas levando o risco de dano na substância branca. Por exemplo: lesões hiperecóicas periventriculares que acompanham grande HIV são atribuídas à infarto que se segue à compressão de veias pelo ventrículo distendido3. • No entanto, esta explicação não é responsável por grandes lesões hipoecóicas que não se acompanham de ventrículos distendidos por sangue4,5.

4. Introdução • Uma terceira explicação é a hipótese de que componentes do tóxicos sanguíneos se movem para substância branca através do epêndima ventricular e lesam os oligodendrócitos imaturos e outras células cerebrais vulneráveis4. • Essa explicação também poderia também ser responsável pelas lesões difusas da substância branca que é evidente como perda de volume de massa branca, posteriormente como ventriculomegalia.

5. Introdução • Lesão da substância branca, no entanto, nem sempre é precedidapor ou associadas com HIV, o que sugere que outros fatores etiológicos podem estar relacionados. • Estudo recente de Tawil Al et al1 comparou 20 recém-nascidos de muito baixo peso, que foram diagnosticados com LPV não precedida ou acompanhada de IVH com 98 RN de muito baixo peso que não tiveram anormalidades ao ultrassom craniano . “Isolada LPV" foi associada com baixo peso ao nascer, hipotensão necessitando terapia inotrópica e cirurgia corretiva do PCA com repercussão hemodinâmica antes do sétimo dia.

6. Introdução • O presente estudo descreve uma análise de fatores etiológicos para lesões hipoecóicas (sem HIV) em uma grande amostra de prematuros de extrema baixa idade gestacional extremos incluídos no estudo ELGAN. Neste estudo,cada imagem identificada como uma lesão hipoecóica foi lida por outros radiologistas até a obtenção do consenso se realmente esta característica estava presente ou ausente6. • Ecografistas também tiveram a oportunidade de oferecer um diagnóstico tanto de leucomalácia como infarto hemorrágico periventricular (IHPV), no entanto, um consenso para esses diagnósticos não foi firmado. • Assim, enquanto estamos confiantes classificando as imagens como a presença ou ausência de lesões hipoecóicas, o nosso substituto para LPV, estão menos confiantes sobre a classificação da LPV ou IHPV

7. Introdução • Estas análises testaram as hipóteses sobre os antecedentes de lesões hipoecóicas isoladas como um substituto para a LPV1. O termo isolado, neste contexto, significa a ausência de IVH e não se destina a significar uma lesão hipoecóica simples. Especificamente, o estudo comparou os antecedentes ou correlatos de lesões hipoecóicas na substância branca cerebral de RN com extrema idade gestacional baixa com aqueles não tiveram IVH, com aqueles que apresentaram tanto lesão hipoecóica e HIV e com aquelesque não tinha nem lesão hipoecóica nem IVH.

8. Métodos • O estudo ELGAN • O estudo ELGAN foi projetado para identificar as características eexposições que aumentam o risco de distúrbios neurológicos estrutural e funcional em crianças nascidas antes de 28 semanas de gestação. • O estudo envolveu 1.249 mães e seus 1.506 bebês nascidos antes de 28 semanas de gestação em uma das 14 instituições participantes, entre 2002 e 2004 . • O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional em cada local. • Para o presente estudo,limitamos a amostra para as 987 crianças que tiveram dois protocolo de exames de ultrassom craniano após quinto dia de vida (tabela 1)

9. Introdução

10. Métodos • Variáveis demográficas e gestacional • Depois do parto, uma enfermeira pesquisadora entrevistou cada mãe na sua sua língua nativa, através de um formulário estruturado de coleta de dados . • As características, exposições e eventos que antecederam a admissão, a relevância do dados colocados sobre o relato da mãe, mesmo quando o seu registro médico forneciainformações discrepantes. • Pouco tempo após a alta da mãe a enfermeira pesquisadora analisou ográfico materno usando uma segunda forma estruturada de coleta de dados. • O registro médico foi invocado para eventos após a admissão. As circunstâncias clínicas que levaram ao parto prematuro foram operacionalmente definidas utilizando tanto os dados da entrevista e os dados maternos extraídos a partir do prontuário médico9 . • Cada par binômio mãe e filho foi designado para a categoria que melhor descreve a principal razão para o parto prematuro.

11. Métodos • Protocolo das imagens ecográficas • Imagens ecográficas rotineiras foram realizadas por técnicos em cada um dosos hospitais participantes, utilizando transdutores de alta freqüência (7,5 e10 MHz). Estudos de ultrassom sempre incluíram seis padrão de imagens coronal e cinco imagens sagital utilizando a fontanela anterior como janela. O 1° protocolo de imagem foram obtido entre o dia 1 e o 4 dia; O 2° protocolo imagem foram obtido entre o dia 5 e o 14° dia. O 3° protocolo de imagens foram obtido entre os dias 15 e 40 semanas. • Variabilidade entre observadores foi minimizada pela criação de um manual eformulários de coleta de dados e chamada de conferência agendada para discutiraspectos de imagens sujeitas a interpretações diferentes . Todas imagens ecográficas foram lidas por dois radiologistas independentes para os quais não foram fornecidas informações clínicas. Cada conjunto de análises foi lido pela primeira vez por um radiologista da instituição de nascimento do RN. As imagens eletrônicas, geralmenteimagens embutida no eFilmWorkstation software (Merge Healthcare /Mesclar eMed, Milwaukee, WI) e gravados em um CD, foram enviadas para um radiologista em outra instituição de ensino ELGAN para uma leitura de consenso.

12. Métodos • Protocolos das imagens ecográficas • O programa eFilm permitiu o segundo leitor ver o que o primeiro leitor viu e com opções para replicar as condições de visualização do leitor original, incluindo a capacidade de zoom e alterar o contraste da imagem e brilho. Quando os dois leitores diferiram no reconhecimento da IVH, moderada a grave, alargamento do ventrículo lateral, uma ou mais lesões hiperecóicas (ecodensa) no parênquima, os filmes foram enviados para um terceiro leitor (de desempate), que não sabia o que o outro radiologista relatou.

13. Métodos • Protocolo de imagens ecográficas • IVH foi diagnosticada quando o material hiperecóico foi visto no ventrículos laterais ou era aderente ao plexo coróide. O formulário de coleta de dados também incluiu à disposição o ultrassonografista para atribuir um diagnóstico de lesões da substância branca que às vezes são feitas nos RN de extrema baixa idade gestacional, tanto LPV ou IHPV. No entanto, os critérios de diagnóstico para estes não foram incluídas no manual de procedimentos.

14. Métodos • As variáveis dos RN • A idade gestacional baseou numa hierarquia da qualidade da informação disponível. Mais desejável foram estimativas com base nas datas de recuperação de embriões ou inseminação intrauterina ou ultrassom fetal antes da semana 14 (62%). Quando estes não estavam disponíveis, a confiança foi sequencialmente em um ultrassom fetal com 14 semanas ou mais (29%), a data da última menstruação sem ultrassom fetal (7%), e gestação registrada na ​​Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (1%). • O escore z é o número de desvios-padrão dopeso ao nascer em relação ao peso mediano dos RN da mesma idade gestacional em um conjunto de dados padrão.

15. Métodos • As Variáveis dos RN • Foram coletados dados clínicos , laboratoriais e terapêuticos nas primeiras 12 horas pós-parto, que foram necessários para calcular uma pontuação para Neonatal Acute Physiology-II (SNAP-II) . Vinte e oito por cento da amostra tinha um valor SNAP-II> 30 e 32% tiveram um SNAP-Perinatal Extension-II (SNAPPE-II) valor> 45. • Nos dias 7, 14, 21 e 28, foram coletadas informações resumindoresultados da semana anterior, incluindo hemocultura e swab traquel e análise de liquor; uso de hemoderivados e metilxantinas, e novos diagnósticos, tais como PCA, enterocolite necrosante e retinopatia da prematuridade.

16. Métodos As variáveis dos RN • Modo ventilatório nos primeiros sete dias de vida variou desde de respiração espontânea, cânula nasal, CPAP nasal, ventilação convencional e de alta frequência. • O número de dias que cada criança recebeu oxigênio suplementar, CPAP e ventilação mecânica (incluindo alta freqüência ventilação) foi registrada. • O tempo de análise de gasometria não foi avaliado em nenhum protocolo e sim na necessidade de cada paciente avaliado pelo médico.

17. Métodos • As variáveis dos RN • O estudo ELGAN classificou as gasometrias no dia 1, 2 e 3 dia pós-natal. Para cada um destes dias, o mais baixo, o mais alto e mais usual valor para da pressão parcial de oxigênio arterial (PaO2), pressão parcial de gás carbônico arterial (PaCO2) e pH arterial foram gravados. • Os métodos usados para aferir a Pressão arterial média -PAM (osciloscopia e pelo cateter arterial), sendo gravado o menor e maior PAM nas primeiras 24 horas de vida. Três indicadores foram avaliados. O primeiro, “PAM emo quartil mais baixo para a idade gestacional ", baseia-se na distribuição damenores PAM gravadas na amostra. O segundo, "tratamento vasopressor"é uma definição operacional de que a hipotensão seja clinicamente significativa se houve a necessidade de tratar com um vasopressor. O terceiro indicador ", a labilidade da pressão arterial identificado crianças cuja diferença entre a maior e a menor PAM durante as primeiras 24 horas foi no quartil mais elevado paragestação nesta amostra.l

18. Métodos • As variáveis dos RN • O diagnóstico de PCA foi atribuído pelo médico com base na sua julgamento clínico. A presença de PCA foi registrada como "suspeita clínica" ou "ecocardiografia confirmada”. A terapia da PCA incluía desde do fechamento farmacológico (indometacina ou ibuprofeno lisina) até ligadura cirúrgica. • Bacteremia precoce, quando detectada na primeira semana de vida pós-natal e tardia, durante as semanas 2,3 ou 4. Não foram identificados microrganismos específicos. • Colonização traqueal: quando identificado patógeno na traquéia

19. Métodos • A análise dos dados • Foi avaliada a hipótese nula de que o perfil de risco de uma lesão hipoecóica isolada não difere de uma lesão hipoecóica precedida ou acompanhada por HIV. • Tabelas 2 a 5 mostram análises univariadas das relações entre antecedentes ou fatores de confusão em potencial (coluna da esquerda) e os desfechos de interesse (lesões hipoecóicas isoladas e lesões hipoecóicas acompanhada por HIV), incluindo o grupo de referência , composto por crianças que não tinham nem uma lesão hipoecóica nem IVH. • A partir das Tabelas 2 a 4, foram selecionadas as variáveis ​​pré-natais como antecedentes ou fatores de confusão associadas com qualquer resultadocom um valor de p<=0,25 . A partir da Tabela 5 foram selecionadas variáveis ​​pós-natais.Não há valores de P apresentados nesta tabela porque não tem significância estatísticadas diferenças isoladas. A significância estatística é o foco da Tabela 6, que avalia variáveis ​​múltiplas na presença de uma outra

24. Tabela 6.Odds ratio e intervalo de confiança a 99% Lesão hipoecóica* Com HIV Isolada Pré-natal Pós-natal

25. Métodos • Análise de dados • Devido a fenômeno pós-natal, como necessidade de suporte para a pressão arterial poder ser influenciado por fenômenos antenatais, foram criados modelos de regressão logística em que os fatores foram ordenados em um padrão temporal. • Variáveis ​​da Tabela 5 foram avaliadas como potenciais candidatos para o componente de dados pós-natais e são apresentados na Tabela 6. Porque os resultados são mutuamente exclusivos e cada um é apropriadamente comparado com o mesmo grupo de referência (isto é, RN que não tiveram nem IVH nem uma lesão hipoecóica), usamos regressão logística multinomial para as avaliações de cada antecedente. Cada fator de risco pós-natal foi avaliado individualmente, adicionando-o ao modelo multinomial que consiste no conjunto de fatores pré-natais potenciais de confusão. • Os riscos de uma lesão hipoecóica, com e sem HIV,associada com características selecionadas são apresentados como odds ratio (OR) e intervalo de confiança a99%. Este intervalo de confiança foi o selecionado, em vez do intervalo de confiança convencional de 95%, devido a uma correção para múltiplas comparações, para não aumentar significativamente o risco de falsos negativos22.

26. Resultados • Descrição da amostra • Um total de 1.190 RN de extrema baixa idade gestacional teve 2 protocolos de aquisição de imagens (dias 5-14) ou (dia 15 a 40 semana pós-menstrual ) em que dois radiologista concordaram sobre a presença ou ausência de uma lesão hipoecóica na substância branca cerebral. Destes RN, 885 não tinha nem uma lesão hipoecóica nem IVH. • Como mostrado na Tabela 1, dos 61 RN que tiveram tanto lesões hipoecóicas e IVH, 72% desenvolveram ventriculomegalia, 77% foi dado um diagnóstico de IHPV, 39%receberam um diagnóstico de LPV, e tiveram uma lesão hipoecóica em apenas um hemisfério cerebral. • Ao contrário, das 41 crianças que tinham lesão hipoecóica isolado, apenas 15% desenvolveram ventriculomegalia, 5% foram dadas diagnóstico de IHPV, 61% foi dado um diagnóstico de LPV, e 41% tinham uma lesão hipoecóica limitada a um hemisfério cerebral.

27. Resultados • Características maternas e da gravidez • Como mostrado na Tabela 2, os indicadores de classe social baixa (por exemplo, baixa escolaridade materna) foram representados por RN que desenvolveram lesão hipoecóica isolada. • A infecção do trato urinário e a utilização de um fármaco anti-inflamatório durante a gestação ocorreram também RN que desenvolveram lesão hipoecoica isolada em comparação que não o fizeram.

28. Resultados • Riscos e características do parto • A lesão hipoecóica isolada foi mais comum entre os RN de parto prematuro por indicação fetal que do que entre outros RN como mostra tabela3. • Aqueles que desenvolveram uma lesão hipoecóica precedida ou acompanhada de HIV foi mais comum RN no grupo de referência de trabalho de parto prematuro, mais em meninos, nascidos antes de 25 semanas de gestação e com peso <= 750g.

29. Resultados • Características da placenta • Que desenvolveram lesões hipoecóicas acompanhadas ou precedidas de HIV eram mais provavelmente contaminada por qualquer organismo. As placentas destes RN mais provavelmente apresentavam inflamação histológica na placa coriônica, córion ou decídua

30. Resultados • Manifestações do primeiro mês pós natal • Os RN que desenvolveram uma lesão hipoecóica com IVH foram mais propensos do que outros a ter SNAP-II alto durante as primeiras 12 horas, e terem recebido um vasopressor(dopamina, dobutamina ou epinefrina ) na primeira 24 horas ou analgésicos durante o primeiro mês de vida, e também mais propensos a desenvolver a bacteremia durante a segunda à quarta semana ou enterocolite necrosante tratada cirurgicamente (Bell fase IIIb)(Tabela 5). • A PaO2 e pH no percentil mais baixo, bem como um PaCO2no percentil mais alto em dois dos 3 primeiros dias pós-parto e também uso de ventilação convencional ou de alta frequência no sétimo dia pós natal estiveram associadas a lesões hipoecóicas acompanhada ou precedida por HIV.

31. Resultados • Modelos multivariados • Como mostrado na Tabela 6, menor a idade gestacional (23-24 semanas; OR= 8,1 [2,0, 33]) contribuiu significativamente (P <0,01) na associação com lesão hipoecóica e IVH. Quando adicionado individualmente ao modelo de pré-natal, a SNAP-II>30 (OR= 2.3 [1.01, 5.2]), o pH no percentil mais baixo em duas medidas nos primeiros três dias pós-natal (OR= 3.2 [1.4, 7.2]), o uso de um analgésico (OR =7,7[1.6, 37]), e uso do ventilador por 07 dias pós-natal (OR= 4,5 [1,3, 15]) , cada um associou-se com o aumento do risco de uma lesão hipoecóica, acompanhada ou precedida pelo IVH. • Apenas uma variável pré-natal, parto por indicação fetal(OR =4.4 [1.03, 19]), foi significativamente associada com lesão hipoecóica isolada. O uso de um vasopressor (OR= 1,4 [0,5, 3,9]), o não uso de qualquer terapia para a PCA (OR=1,3 [0,5, 3,5]), a ligadura cirúrgica a qualquer momento (OR= 1,1[0.3, 3.2]), ou ligadura cirúrgica após sétimo dia pós-natal (OR=1.3[0,3, 5,7]) não tiveram associação com risco de lesões hipoecoicas isoladas.

33. O maior achado desse estudo é que o perfil de risco de uma lesão hipoecóica isolada difere daquele com uma lesão hipoecóica acompanhada ou precedida de HIV. • RN com IG menores apresentam maior risco de lesões hipoecóicas com HIV. • SNAP-II, acidemia, uso de analgesia, ventilação mecânica 1 semana após o nascimento apresentam fatores de risco para lesões hipoecóicas com HIV mas não para lesões hipoecóicas isoladas.

34. Lesões hipoecóicas isoladas e lesões hipoecóicas com HIV como entidades distintas • Os ultrassonografistas experientes divergem quanto a classificação diagnóstica de lesões da substância branca. • Alguns ultrassonografistas requerem presença de lesão bilateral para diagnostricar LPV, outros aceitam lesões unilaterais • Na amostra do ELGAN: > 1/3 das LPV eram lesões unilaterais • Para evitar conflitos, foram utilizados termos descritivos (lesões hipoecóicas isoladas e lesões hipoecóicas com HIV)

35. No estudo ELGAN e no presente estudo: somente 5% dos RN com lesões hipoecóicas isoladas receberam diagnóstico de IHPV enquanto 77% dos RN com lesões hipoecóicas + HIV receberam o diagnóstico de IHPV (tabela 1).

36. 39% dos RN com lesões hipoecóicas + HIV apresentaram leucomalácia (LPV) • 61% dos RN com lesões hipoecóicas isoladas receberam o diagnóstico de LPV Assim: Lesão hipoecóica isolada = LPV Lesão hipoecóica + HIV = PVHI

37. Associação entre lesões hipoecóicas isoladas e hipotensão • Considerando os confundidores potenciais antenatais, nenhum dos indicadores usados para hipotensão sistêmica associaram-se com lesões hipoecóicas isoladas (os clínicos divergem a respeito da definição de hipotensão e quando tratá-la) Os achados estão em concordância com a maioria dos estudos da literatura14,23,25,27-37):sem evidência convincente de que a hipotensão aumenta o risco de lesão na substância branca

38. Os poucos estudos que demonstraram associação entre hipotensão e lesão na substância branca não ajustaram para potenciais confundidores ou demonstraram uma forte associação com lesões hemorrágicas (HIV, IHPV)38-42. • Os achados do presente estudo são consistentes com a observação de que o tratamento da hipotensão não reduz o risco de lesão cerebral nos pré-termos

39. Associação entre PCA, seu tratamento e lesões hipoecóicas isoladas • O fechamento do canal arterial se baseia no fato de que esta conduta reduz a displasia broncopulmonar 44. No entanto, falta evidência de que o fechamento cirúrgico ou com indometacina reduz a displasia broncopulmonar ou outras morbidades45,46. • O escape diastólico que ocorre com na PCA frequentemente se associa com hipotensão e tem sido colocado como um mecanismo para deficiente perfusão cerebral com grau suficiente para causar LPV nos pré-termos • No entanto, no presente estudo, após ajuste para potenciais confundidores, não houve associação entre PCA (precoce ou tardi0 com lesões hipoecóicas isoladas) (tabela 6)

40. Antecedentes de lesões hipoecóicas, acompanhadas ou precedidas de HIV APÓS AJUSTE PORA POTENCIAIS CONFUNDIDORES 4 VARIÁVEIS SE ASSOCIARAM COM LESÕES HIPOECÓICAS E HIV(tabela 6) • SNAP-II elevado • Acidemia nos 3 primeiros dias de vida • Ventilação Mecânica no sétimo dia de vida • Uso de Analgesia (pode ser visto como uma evidência de gravidade do RN12)

41. No estudo ELGAN: Preditores de ventriculomegalia48: • HIPERÓXIA • HIPOCAPNIA • HIPERCAPNIA • ACIDEMIA No entanto,não são preditores de lesões hipoecóicas com ou sem HIV

42. No presente estudo houve relação entre esses parâmetros e lesão hipoecóica + HIV, porém sem relação com lesão hipoecóica isolada • Este achado suporta a hipótese de que há diferença fisiopatológica entre lesão hipoecóica + HIV e lesão hipoecóica isolada

43. Limitações do estudo • Coleta de dados (através de cateter intravascular e oscilometria) não permite afirmar que foram consideradas as menores medidas de pressão arterial • 75% dos RN recebeu expansão nas primeiras 24h de vida! (pode ter sido um fator de confusão) • Sem informação a respeito da severidade dos quadros de PCA • Definição clínica de hipotensão e seu tratamento, uma das mais importantes limitações deste e de outros estudos; eliminar este fator é quase impossível!49)

44. Pontos fortes • Este estudo envolveu pacientes com base no critério idade gestacional e não no peso ao nascer (diferentes dos outros estudos50). • Exclusão de casos: HIV grau III, asfixia perinatal, óbito antes da alta hospitalar, anormalidades do SNC • 14 Centros Médicos afiliados à Universidades

45. O risco de lesão hipoecóica + HIV difere do risco de lesão hipoecóica isolada • Diferenças fisiopatológicas Assim, estas duas entidades podem representar dois subtipos de lesões na substância branca, baseado em diferentes características epidemiológicas

47. RESUMO TEMA:Leucomalácia periventricular isolada , definida como leucomalácia periventricular não acompanhadas por hemorragia intraventricular , está supostamente aumentado em recém-nascidos com hipotensão sistêmica e em crianças que receberam tratamento para a hipotensão sistêmica ou persistência do canal arterial .MÉTODOS:Este estudo procurou determinar se o perfil de risco de uma ou mais lesões hipoecóicas desacompanhados de hemorragia intraventricular , o substituto para leucomalácia periventricular isolada neste estudo, difere da de uma ou mais lesões hipoecóicos precedida ou acompanhadas de hemorragia intraventricular. Os autores compararam prematuros extremos (23-27 semanas de gestação ), com cada uma dessas entidades para 885 prematuros extremos que não tinham nem uma lesão hipoecóica isolada e nem uma lesão hipoecóica precedida ou acompanhada de hemorragia intraventricular.RESULTADOS:O risco de uma lesão hipoecóica com hemorragia intraventricular (N = 61) foi associado à gestação < 25 semanas, alta pontuação do SNAP-II , acidemia recorrente precoce ou prolongada , exposição a analgésico e ventilação mecânica uma semana após o nascimento.CONCLUSÕES:Neste grande estudo multicêntrico de com recém-nascidos de extrema idade gestacional baixa, o perfil de risco de uma lesão hipoecóica acompanhados por hemorragia intraventricular difere do perfil de risco de uma lesão hipoecóica com hemorragia intraventricular. Isto sugere que as lesões hipoecóicas acompanhados ou precedidos por hemorragia intraventricular (o substituto para o infarto hemorrágico periventricular ) podem ter uma via causal diferente do que as lesões hipoecóicas sem hemorragia intraventricular , o substituto para leucomalácia periventricular neste estudo.