1 / 40

HER-2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal Tedavi Dr. Kadri Altundağ

HER-2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal Tedavi Dr. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü 28 Kasım 2013, Ankara. cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü. C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür 1.

urian
Download Presentation

HER-2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal Tedavi Dr. Kadri Altundağ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. HER-2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal TedaviDr. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü 28 Kasım 2013, Ankara

  2. cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü • C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. • Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür1 Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

  3. HER familyProliferationandSurvivalSignalingPatways Ligand HER2 HER3, HER1, HER 4 Shc Grb2 SOS Grb2 PI3K Ras Akt PTEN Raf mTOR FKHR GSK-3 Bad MEK 1/2 p27 FasL Cyclin D1 MAPK Progression in cell cycle Proliferation Survival Lin and Winer. Breast Cancer Res. 2004;6:204.

  4. cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü Trastuzumab, cErbB2’nin hücre dışında kalan bölümüne bağlanarak sinyal iletim yolaklarını inhibe eder¹ Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

  5. HER1 - HER3 HER1 - HER4 HER1 - erbB2 erbB2 - HER4 erbB2 - HER3 HER1 - HER1 PI3K PI3K SOS Akt Akt RAS RAF MEK MAPK cErbB2 ve Meme KanserindekiDirenç Mekanizmaları: p95, MUC4, PTEN1 MUC4 erbB2 - erbB2 p95 PTEN PTEN SOS RAS RAF MEK MAPK Hücre çoğalması Hücre sağkalım Hücre hareketliliği ve invazivlik Transkripsiyon Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8

  6. Trastuzumab Direnci İkincil/edinilmiş direnç⁴ Primer direnç Başlangıçta yanıt veren metastatik hastalarda ortalama 9 ay içinde progresyon gelişir. Ortalama yanıt süresi: 9 ay³ ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların %30’dan azı tek ajan  trastuzumab tedavisine yanıt verir² ErbB2+ metastatik meme kanserli hastaların  %50’ye yakını ilk seçenek trastuzumab/taksan tedavisine cevap  vermiyor³ 2.Vogel et al. J. Clin. Oncol. 20 (2002) 719–726 ; 3-Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; 4- Arribas et al. Cancer Res 2011;71:1515-1519

  7. Lapatinib Etki Mekanizması 2+2 1+2 1+1 • EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2) reseptörlerinde: • Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler • EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder • Trastuzumaba dirençli ErbB2+ meme kanseri hücre serilerinde aktiftir Lapatinib Aşağı yönde iletişim kaskadı 5. Xia et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263; 6. Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639

  8. LAPATİNİB ENDİKASYON ÇALIŞMASI

  9. GEYER Çalışması Tasarımı R A NDOMİ ZASYON Hedef N=528 ErbB2+ Metastatik , veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF ≥ kurum LLN (normalin alt limiti) Lapatinib 1250 mg po 1x1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po 1.-14. gün, 3 haftada bir Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po 1-14. gün, 3 haftada bir *Trastuzumabmetastatik hastalık için verilmişti. 7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

  10. Lapatinib + Kapesitabin Progresyona Kadar Geçen Süre 4 ay arttırmıştır 100 Lapatinib + kap Kapesitabin 80 60 İlerleme olmayan hastalar (%) 40 20 0 10 20 50 0 30 60 70 40 Zaman (hafta) Lapatinib + Kapesitabin Kapesitabin Hasta sayısı 163 161 Progrese ya da ölen 49 72 Medyan TTP, ay 4.4 8.4 Risk oranı (%95 GA) 0.49 (0.34, 0.71) P değeri (log-sıra, 1-yönlü) <.001 7-Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

  11. Genel Sağkalım Sonuçları Tüm popülasyona bakıldığında Lapatinib + Kap kolundaki Genel Sağkalım75 Hafta olarak bulundu ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi 100 80 60 Cumulative Survival (%) 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Zaman (hafta) HR: 0.87 (95% CI: 0.71, 1.08) 8-Cameron D, et al. Oncologist 2010; 15:924–34

  12. Genel Sağkalım Sonuçları GEYER çalışmasında 35 hastaya cross over yapılmasaydı LAPATİNİB tedavi kolunda 75 haftalık anlamlı OS datasına ulaşılabilirdi 8. Cameron et al. Oncologist 2010; 15: 924-34.

  13. Yapılan Alt Grup Analizinde, Metastatik 2. Sıra Lapatinib Kullanan Hastalarda TTP 11.3 Ay Olarak Bulunmuştur Lapatinib + kapesitabin Tek başına kapesitabin 15 10 5 0 RO:0.37 (0.18-0.77) p=0.006 11,3 ay RO:0.59 (0.43-0.82) p=0.001 TTP (ay) 5,8 ay 4,5 ay 4,2 ay n=29 n=37 n=169 n=164 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavi 3 veya daha fazla sıra trastuzumab tedavi 9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082

  14. Lapatinib Erken Sıra Kullanımı Genel Sağkalım Avantajı Sağlar Lapatinib + kapesitabin 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kapesitabin HR (95%CI): 0.51 (0.30, 0.86) p=0.009 HR (95%CI): 0.95 (0.76, 1.21) p=0.698 87.3 71.4 66.6 Genel sağkalım (hafta) 55.1 Öncesinde <3 sıra tedavi n=31 n=37 Öncesinde ≥3 sıra tedavi n=176 n=164 • 9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082

  15. YAŞAM KALİTESİ

  16. GEYER Çalışmasının Yaşam Kalitesi Analizinde, Lapatinib + Kapesitabin Kombinasyonunun Q-TWIST’i anlamlı Derecede Arttırdığı Görülmüştür Daha iyi 8 Lapatinib + kapesitabin (n=163) 7 Kapesitabin (n=166) 6 5 4 3 FACT-B total skorlaması 2 1 0 –1 –2 Daha kötü 18 Hafta 24 Hafta 12 Hafta Başlangıç 6 Hafta 10-Zhou X, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;117:577–589. 11- Sherill et al. British Journal of Cancer (2008) 99, 711 – 715

  17. ARDIŞIK KULLANIM

  18. Ardışık Kullanım Preklinik Kanıt Lapatinib, ErbB2+ hücrelerini sonraki trastuzumab tedavisine duyarlılaştırabilir (in vitro bulgular) Trastuzumabtedavisisırasında ErbB2 reseptörleriinaktiveoluphücreiçinegöçedebilir Lapatinibtedavisisırasındainaktif ErbB2 reseptörlerininyenidenhücreyüzeyindekibiriktiğigösterilmiştir Bu sayede trastuzumabtedavisineduyarlılıkartar 12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.

  19. K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K K Lapatinib, ErbB2+ Hücrelerini Sonraki Trastuzumab Tedavisine Duyarlılığını Arttırır Hücredışı alan NK cell Lapatinibİnaktif ErbB2 reseptörleri hücre yüzeyinde birikmesini sağlar Lapatinib Hücreiçi alan Trastuzumab etki mekanizmalarından biri olan Antikor Bağımlı Hücresel Sitotoksisiteyi (ADCC) indükler ve tedaviye duyarlılığı artırır Trastuzumab inaktif ErbB hücrelere bağlanır ErbB2 ErbB2 ErbB2 ErbB2 12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.

  20. Post-Hoc Analiz Sonuçlarına göre En Yüksek Genel Sağkalım Verisine Lapatinib Sonrası Tedaviye Trastuzumab ile Devam Eden Hastalarda Ulaşılmıştır1-5 Sağkalım (Ortalama hafta) GEYER çalışması Post-hoc analiz %38 ErbB2 tedavisi almış (n=80) 109,1 Lapatinib+ Kapesitabin (n=207) %34 Lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri (n=408) ErbB2 tedavisi almamış (n=70) 68,1 %50 ErbB2 tedavisi almış (n=102) 96 Kapesitabin (n=201) %28 ErbB2 tedavisi almamış (n=57) 56 7- Geyer CE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2733-2743. 13- Crown, Annals of Oncology 21 (supplement 8): viii96-viii121,2010

  21. The first demonstration that continuing HER2 inhibition after 1st line MBC trastuzumab treatment is a valid option Geyer et al. Von Minckwitz et al.

  22. ErbB2+Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları

  23. ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları Lapatinib⁷ Trastuzumab¹⁹ 7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743. 19--Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.

  24. ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları . 7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743 19- Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-200 20- Cameron . Breast Cancer Rest Treatment 2008

  25. Beyin/CNS Metastazları

  26. Lapatinib+ Kap kombinasyonu Beyin Metastazlı hastalarda Trastuzumab’a göre anlamlı sağkalım farkı yaratmıştır 50 40 30 20 10 0 OS (ay) (p 0,04) 23,6 19,1 12 Ardışık Kullanım TYKERB+kap. Herceptin+KT N:150 Ardışık Kullanım – Trastuzumab ve Lapatinib ardarda kullanılmıştır 21- Kaplan et al. Oncology 2012;83:141–150

  27. LANDSCAPE Çalışmasının Sonuçlarına Göre Lapatinib, Beyin Metastazlı Hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisine (WBR) Kadar Geçen Süreyi 8,3 Ay Uzatmıştır Tedavi görmemiş beyin metastazlı hastalardaki ortalama sağkalım yaklaşık 1 aydır ve radyoterapi ile tedavi sağkalımı 3 ila 6 ay arasında uzatır. *Landscape çalışmasında beyin metastazı olan ErbB2 + meme kanserli 43 hastada Lapatinib+kapesitabin’in etkinliği değerlendirilmiştir. SSS-Objektif Yanıt Oranı*: %67 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hasta oranları (%) %67 (%95 CI, 51-81) 22- Bachelot et al. ASCO 2011 Presentation

  28. Geyer Çalışmasının Post-Hoc Analizine Göre Lapatinib, CNS Metastazlarının Gelişmesini Engeller 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 p=0.045 %6.0 Brain metastases as site of first progression, % %2.0 n=127 n=102 Lapatinib + kapesitabin Kapesitabin 20- Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43.

  29. VAKA # 1 • 53 yaşında kadın, postmenopozal • Nisan 2010- Sağ MRM • IDC, grade III, • ER (-), PR (-), • IHC: c-erb B2 (3+) • T3 N3 (37/46) M0

  30. VAKA # 1Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri? • TAC x 6 + 9 hafta trastuzumab • TAC x 6 + trastuzumab x 52 hafta • AC x 4 + paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 52 hafta • AC x 4 +paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 9 hafta • CEF X 3 +Docetaxel x 3 + trastuzumab x 52 hafta • Docetaxel x3 + 9 hafta trastuzumab + CEF X3 • Docetaxel + karboplatin + trastuzumab

  31. Perez et al. ASCO 2005

  32. VAKA # 1 • Adjuvan Kemoterapi: AC x 4 + Docetaxel x 4 + trastuzumab x 1 yıl • Adjuvant radyoterapi almış.

  33. VAKA # 1 • Ocak 2012 • BT de Multipl Akciğer metastazları

  34. 1 Yıllık Sağkalım Oranları HER-2 negatif: % 75 HER-2 pozitif + trastuzumab yok: % 80 HER-2 pozitif + trastuzumab var: % 86 Dawood et al. J Clin Oncol 2009

  35. VAKA # 1Tedavi seçenekleri? • Docetaxel + Trastuzumab • Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab • Paklitaksel haftalık + Trastuzumab • Paklitaksel 3 haftada bir + Trastuzumab • Paklitaksel + Karboplatin + Trastuzumab • Kapesitabin + Lapatinib • Vinorelbin + Trastuzumab • Kapesitabin + Trastuzumab • Gemsitabin + Trastuzumab

  36. VAKA # 1 • 14 kez haftalık paclitaxel-karboplatin-trastuzumab ile tam cevap • Takiben trastuzumab tek başına alıyor • Eylül 2012– Beyinde multipl metastazlar • Eksternal radyoterapi

  37. VAKA # 1Tedavi seçenekleri? • Kapesitabin + Lapatinib • Lapatinib + Trastuzumab • Docetaxel + Trastuzumab • Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab • Vinorelbin + Trastuzumab • Kapesitabin + Trastuzumab • Gemsitabin + Trastuzumab • Gemistabin + Cisplatin • İlaçsız takip

  38. VAKA # 1 • Ekim 2012 • Lapatinip + Kapesitabin başlandı • Ocak 2013 • Beyin MRI: metastazların sayı ve boyutunda belirgin regresyon- Tedaviye devam • Eylül 2013 • Beyin MRI: Stabil metastatik lezyonlar

  39. TEŞEKKÜRLER 

More Related