Romatoid Artritte Optimal Tedavi; Klinik Pratikte EULAR Önerileri

1. RomatoidArtritte Optimal Tedavi; Klinik Pratikte EULAR Önerileri

2. Romatoid Artrit (RA) tedavisinde son 20 yılda hızlı bir ilerleme elde edilmiştir ve günümüzde üç temel konsept üzerinde değerlendirme yapılmaktadır; • Yeni geliştirilmiş olan ilaçlar: Biyolojik ajanlar; TNF α (Tümör nekrozis Faktör) Blokörleri; Pahalı ancak oldukça etkin olan bu ilaçlar RA tedavisinde önemli bir atılımdır. • Tedavi stratejileri; Bir çok klinik gözlem ve çalışmalar a göre çeşitli ilaçların zamanında kombinasyonları tedavi stratejisi olarak ardışık ilaç kullanımından daha uygundur. • Hedefe yönelik tedavi; Hastalara yönelik A veya B tedavi rejiminin uygulanmasından ziyade bireysel çizilen hedefe yönelik tedavi ön plana çıkmıştır.

3. EULAR’ ın RA tedavisinde hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçların (DMARD) kullanımına yönelik değerlendirmeleri bu konseptler üzerinden yapılmaktadır. • RA tedavisinde Josef Smolen ve Robert Landewe öncülüğünde 30 Avrupalı romatoloğun literatürler ve kendi klinik deneyimleri ile konuyu incelemesi ile bu üç konsept üzerinden oluşturdukları 15 somut öneri tartışmaya çalışıldı.

4. Kapsayıcı İlkeler; • RA tedavisinde koordinasyonu ve takibi yapması gereken hekim romatolog olmalıdır. • Romatolog tedavi süresince hastaya bireysel bir tedavi planı çizmeli ve hastalığı hakkında bilgilendirilmiş hastalar bu tedavi planının belirlenmesinde katkıda bulunmalıdırlar. • Romatolog tedavinin maliyet etkinlik oranını tedavi planının bir parçası olarak görmelidir. Her zaman pahalı tedavi yöneliminde olmamalıdır.

5. EUALAR Önerileri; • RA tanısı konulduktan sonra DMARD tedavisi mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır; • Fırsat penceresi “window of opportunity”; RA hastalarında hem remisyonun sağlanabilmesi hem de gelişebilecek hasarın önüne geçilebilmesi için kısa bir süre vardır. Bu kısa süre etkin tedavinin sağlanabileceği ‘’Fırsat penceresi ‘’ periyodudur. • Yeni EULAR/ACR tanı kriterleri esas alınarak konulan RA tanısından sonra erken dönemde başlanan DMARD, özellikle de Methotreksat (Mtx) tedavisinin etkinliği açıkça ortaya konulmuştur.

6. EUALAR Önerileri; 2) Her hastada hedef en kısa sürede remisyonun sağlanması veya düşük hastalık aktivitesi seviyesini yakalamak olmalıdır. • Tedavi hedefine ulaşana kadar hasta sık (1-3 ay) kontrollere çağrılarak izlenmelidir. • CAMERA çalışmasında yoğun polikliniklerde bile sık hasta kontrolünün ve takibinin yapılabileceği gösterilmiştir.

7. EUALAR Önerileri; • Bu çalışmada hastalar Mtx ile tedavi esnasında takip özelliklerine göre iki gruba ayrılmış; • Birinci grup aylık kontrollere alınırken MtX dozu hızlı bir şekilde 30 mg/hft’ ya kadar çıkılmış • İkinci grupta kontroller 3 ayda bir yapılarak Mtx dozu uzman tarafından gerek görüldüğünde arttırılmıştır • Çalışmanın sonuçlarına göre yoğun tedavi ve takip altındaki grupta tedavi hedeflerine ulaşma daha anlamlı bulunmuş

8. EUALAR Önerileri; • Çalışmanın sonuçlarına göre yoğun tedavi ve takip altındaki grupta tedavi hedeflerine ulaşma oranı daha anlamlı bulunmuş. • Çalışmanın uzun dönem sonuçlarında ise yoğun tedavi ve takip altındaki grupta Mtx dozu remisyon sonrası düşüldüğü için ortalama Mtx dozunda gruplar arasında anlamlı fark izlenmemiş.

9. EUALAR Önerileri; • Optimal tedavi hedefi olan remisyon sürecine erken başlanan tedavi ile ulaşılması mümkündür. • Fırsat penceresi periyodunun kaçırılması bu hedeften uzaklaşılması anlamı taşımaktadır ve bu durumda ancak düşük hastalık aktivitesi öngörülen hedef durumunda olabilir.

10. EUALAR Önerileri; 3) Aktif RA olgularında Mtx tedavisi tedavinin ilk parçası olmalıdır; • Mtx tedavisinin hem erken RA olgularında hem de oturmuş klinik tablolarda en etkin tedavi olduğu bir çok çalışma ile gösterilmiştir. • Muhtemelen geçmişte Mtx’ın uygun dozda kullanımı sağlanamamaktaydı. • Günümüzde ise 20-30 mg/hft Mtx kullanımı tolere edildiği müddetçe uygun kullanım olarak görülmektedir. • Özellikle subcutan Mtx kullanımı GİS intolarabilitesi açısından büyük kolaylık sağlamaktadır.

11. EUALAR Önerileri; • Ayrıca haftada iki kez 5mg’ lıkfolik asit takviyesi advers olayların önlenmesi ve KCFT’ nin korunması açısından gerekli bir önlemdir. • Ayrıca farlı TNF-αblokörlerinin kullanımında da Mtx kombinasyonunun, radyolojik ilerleme üzerinde etkili olarak izlenmektedir. • Mtx uzun dönem kullanımı mümkün olan tekli veya kombine tedavi stratejilerine uygun önemli bir DMARD olarak izlenmektedir.

12. EUALAR Önerileri; 4) Mtx kullanımı mümkün değilse (kontraendike/intolerans) DMARD tedavisi olarak; Leflunamide, Sulfosalazin (Slz), enjektabl Altın; • Bu ilaçların mono terapideki etkinliği oldukça kısıtlı olarak izlendiği için Mtx’ ın kullanılamadığı durumlarda kombinasyon olarak kullanımı ön plana çıkmaktadır. • Hidroksiklorokin tedavisi ise bu kombinasyon tedavileri arasında yer alsa dahi net bir etkinlik izlenemediği için geçerli EULAR önerileri arasında yer almaktadır.

13. EUALAR Önerileri; 5) Daha önce DMARD tedavisi kullanmamış hastalarda (Steroid (GCs) kullanıyor olsa bile); DMARD kombinasyon tedavisi yerine, DMARD monoterapisi; • Daha önceden DMARD tedavisi kullanmamış hastaların DMARD kombinasyonu tedavisine oldukça iyi yanıt vereceği inanışı literatürde yeterli kanıt bulamamıştır. • Bu yüzden yoğun kontrol altında olmak üzere DMARD monoterapisi öncelikli önerilen tedavi olmakla beraber bu konu gelecekte araştırılması önerilen konular arasında yer almaktadır.

14. EUALAR Önerileri; 6) GCs tedavisinin düşük/orta/yüksek dozda DMARD mono/kombine terapisine eklenmesi başlangıç döneminde ve kısa süreli olmak kaydıyla faydalı olarak izlenmektedir; • Farklı çalışmaların gözden geçirildiği Cochrane incelemesinde GCs tedavisinin DMARD mono/kombine terapilerine eklenmesinin eroziv hastalığın ilerlemesini azalttığı bildirilmiştir.

15. EUALAR Önerileri; • Özellikle hastalığın ilk altı ayında kullanılan 7.5-10 mg/gün GCs tedavisi etkili olarak izlenmektedir. • GCs tedavisinin en az 26 haftalık süreyle kullanıldığı tedavi kombinasyonlarında beş yıllık izlemde eroziv ilerlemede anlamlı bir fark olduğu belirtilmiş. • Farklı çalışmalarda GCs’ lerin semptomatik etkinliğinin tedavinin altıncı ayından sonra azaldığı belirtilmektedir. • Hastanın bireysel olarak değerlendirilmesi esas olmak üzere altıncı aydan sonra steroid tedavisinin kesilmesi uygun bir tercih olarak belirtilmiştir. • Günümüzde seçilen tedavi seçeneklerinde GCs’ ler tedavi rejiminin bir parçası olarak görülebilir. Ancak GCs tedavisinin yan etkilerinin yakından izlenmesi gerektiği unutulmamalıdır.

16. EUALAR Önerileri; 7) Birincil DMARD tedavisi ile hedeflenen etkinlik elde edilemediyse; • Kötü prognostik faktörlerin valığında; Biyolojik ajan • Kötü prognostik faktörlerin yokluğunda ise DMARD değişikliği önerilmektedir.

17. EUALAR Önerileri; • Yüksek RF ve Anti CCP, yüksek hastalık aktivitesi, erken dönemden itibaren izlenmeye başlayan erezyonlar ve bazı genetik markırlar günümüzde belirlenebilmiş başlıca prognoz belirleyicileridir. • Eğer bu prognostik faktörlerden bir veya daha fazlası mevcut ise tedavi rejiminin ikinci basamağında TNF-αblokörleri ön plana çıkmaktadır.

18. EUALAR Önerileri; • Bu prognostik faktörlerin izlenmediği birincil DMARD tedavisine yanıtsız hastalarda ise Leflunamide, Slz ve enjektabl altın tedavisi ön plana çıkmaktadır. • Bu grup her ne kadar prognostik açından düşük riskli grup durumunda olsa da yakın takip yapılarak tedaviye yanıt yakından izlenmeli ve tedaviye yanıtsızlığın devamında bir sonraki basamağa vakit kaybetmeden geçilmelidir.

19. EUALAR Önerileri; 8) DMARD (GCs tedavisi alsın yada almasın) tedavisine yanıtsız olgularda TNF inhibitörü tedavisine geçilmelidir. • TNF α inhibitörü tedavisiyle en etkileyici kazanımlar, şiddetli hastalığı olan olgularda izlenmiştir. • TNF α inhibitörü tedavisine eklenen Mtx tedavisinin, tedavi etkinliğini arttırdığı, radyolojik ilerleme üzerinde daha etkin bulunduğu ve TNF α inhibitörlerine karşı oluşabilecek antikorları baskıladığı gösterilmiştir.

20. EUALAR Önerileri; • Kabaca hastaların 1/3’ den çok iyi, 1/3’ den iyi cevap alınırken geriye kalan 1/3’ de ise tedaviye yanıtsızlık vardır. • Hangi hastada hangi ürünün kullanılması gerektiği anlamında yeterli düzeyde veri yoktur. Ancak farklı ürünlerin kendine özgü özelliklerinin olduğu unutulmamalıdır. • Günümüzdeki araştırmalar bu ürünlerin özgün hedef hastalarını planlamaya yönelik yapılmaktadır.

21. EUALAR Önerileri; 9) TNF α inhibitörü tedavisine yanıtsız kalan hastalarda TNF α inhibitörü tedavisinin değiştirilmesi veya tedavide abatacept/ ritüksimab / tocilizumab kullanılması düşünülmelidir. • Günümüz değerlendirilmelerinde TNF α inhibitörü tedavisine yanıtsız kalındığında öncelikle başka bir TNF α inhibitörü tedavisine geçilmesi önerilmektedir. • Kanıta dayalı bilimsel verilerin eksik olduğu bu konuda özellikle de RF pozitifliği gösteren hastalarda B - hücre baskılanmasını amaçlamak oldukça mantıklı görülmektedir.

22. EUALAR Önerileri; 10) Ciddi refrakter RA olgularında veya DMARD’ ların ve biyolojik ajanların kontraendikasyon veya başka bir nedenle kullanılamadığı hastalarda; azatiyopirin, siklosporin A veya siklofosfamid tedavisi düşünülebilir; • Şimdiye kadar bahsedilen stratejilere yanıt vermeyen olgularda azotiyopirin ve/veya siklosporin A tedavisi uygulanılabilir. • Siklofosfamid tedavisi ise oldukça istisnai durumlarda düşünülebilir.

23. EUALAR Önerileri; 11) Kötü prognostik faktörlerin belirlendiği hastalarda medikal tedavi daha yoğun planlanmalıdır; • Kötü prognostik faktör pozitifliği gösteren hastaların takipleri daha yoğun yapılarak kombine tedavi rejimleri ön plana çıkmaktadır. • GCs tedavisinin eklenebileceği; • Mtx + Diğer DMARD’ lar • Mtx + Biyolojik ajanlar • Mtx + siklosporin A v.b kombinasyonlar kullanılabilir.

24. EUALAR Önerileri; 12) Eğer hasta tedavisinde remisyon sağlanabilirse ; • İlaçların azaltılarak kesilmesi gerekmektedir. • Eğer kullanılmaktaysa öncelikle GCs tedavisi, • Eğer DMARD ve biyolojik ajan kombinasyonu kullanılmaktaysa öncelikle biyolojik ajan tedavisi azaltılarak kesilmelidir.

25. EUALAR Önerileri; 13) DMARD tedavisinin kesilmesinde hastanın uzun süreli remisyonda olması aranmalıdır. • Biyolojik ajan kesildikten sonra DMARD tedavisiyle remisyonda seyreden hastaların ilaçlarını oldukça yavaş azaltarak kesmek önerilir. • Örneğin: Uzun süredir RA tanısıyla izlenen bir RA olgusunda; 15 mg/hft’ lıkMtx dozu ile remisyon elde edilebiliyorsa yazarın kişisel önerisi hasta tedaviden rahatsız olmadığı müddetçe MTX tedavisini kesmek için acele etmemek yönündedir.

26. EUALAR Önerileri; 14) Kötü prognostik faktörlerin belirgin olduğu erken dönem RA olgularında DMARD tedavisinden önce biyolojik ajan + Mtx tedavisi düşünülebilir. • Bir çok uzmanın tecrübe ettiği gibi bazı olgular erken dönemde agresif seyirlidir. Sıklıkla bu hastaların prognozuda oldukça kötüdür. • Bu durum bu tür olguların en kısa sürede yoğun tedavi alması için önemli bir gerekçedir. • Literatürde ancak BEST çalışmasından dolaylı olarak elde edilen sonuçlara göre direkt biyolojik ajan tedavisi başlanan olguların sonuçları olumlu olarak değerlendirilmiştir. • Yine bu grupta tedavi rejiminde GCs’lerin de yer alması uygun olacaktır.

27. EUALAR Önerileri; 15) Tedavi planlanmasın da yapısal hasar ve hastalık aktivitesi dışında eşlik eden hastalıkların ilerlemesi ve güvenlik endişeleri gibi durumlar da göz önünde bulundurulmalıdır. • RA agresif bir hastalıktır ve ciddi düzeyde dizabiliteye yol açabilir. • Tedavinin tüm riskleri ve yan etkileri göz önünde bulundurularak uygun bir denge kurulmalı ve bu dengede hastalık ve tedavisi ne bağlı olumsuzluklardan en karlı çözümlerle çıkılmalıdır.

28. Faz 1 R.A. Tanısı Konulmuş Hasta MTX kontrendike ise Kısa süreli düşük veya yüksek doz GCs ile kombine et Leflunomide, İM. Altın veya Slz. başla MTX başla ± ± 3-6 ay içinde hedefe ulaşabildin mi? Hayır Evet Tedaviye devam et

29. Faz 2 Toksisite ve veya etkisizlik nedeniyle Faz 1’de başarı sağlanamaması Kötü prognostik faktör varlığı: yüksek titre ACPA ve RF varlığı, yüksek hastalık aktivitesi, Erken eklem hasarı Kötü prognostik faktör yokluğu GCs ile birlikte veya değil; Leflunomidi, MTX’ı, Slz,’i tek başına ve yine yetersizse kombine olarak İM. altını ikinci DMARD olarak ekle. Biyolojik ilaç ekle (özellikle bir TNF inhibitörü) Hayır 3-6 ay içinde hedefe ulaşabildin mi? Evet Hayır Tedaviye devam et

30. Faz 3 Toksisite ve veya etkisizlik nedeniyle Faz 2’de başarı sağlanamaması Biyolojik ajan ± DMARD Biyolojik tedaviyi değiştir: Başka bir TNF Blokörü ajan + DMARD’a geçiş yap Veya TNF Blokörünü; Abatacept (+DMARD) Rituximab(+DMARD) Tocilizumab (+DMARD) ‘dan birisi ile değiştir. 3-6 ay içinde hedefe ulaşabildin mi? Evet Hayır Tedaviye devam et