Lacosamida: Nueva opción terapéutica para el tratamiento de la Epilepsia

1. Lacosamida: Nueva opción terapéutica para el tratamiento de la Epilepsia Dra. María Belén Viaggio Centro de Educación Médica E Investigaciones clínicas “Norberto Quirno”. CEMIC Hospital César Milstein Buenos Aires

2. Epilepsia recientemente diagnosticada 47 % Monoterapia con primera droga Libre de crisis 13 % Cambio a monoterapia con segunda droga Libre de crisis 40 %

3. Respuesta al tratamiento farmacológico ↓ 40% Refractarios a monoterapia Politerapia racional Alternativas No farmacológicas

4. Opciones de Tratamiento Tónica-clónica Tónica Mioclónica Atónica Espasmo Ausencia infantil

5. Variables que afectan la elección inicial de una DAE DAE específico Paciente específico Lugar específico Tipo de crisis/Sd Genética Disponibilidad epiléptico Efectos adversos Edad/sexo Costo Dosis dependiente Idiosincráticos Crónicos Teratogenicidad Co-medicación Cobertura Farmacocinética Comorbilidad Interacciones farmacológicas Cobertura seguros Formulaciones Habilidad para tomar tabletas

6. Opciones de Tratamiento Agregar o sustituir luego de la falla a la primer DAE ?? Razones de falla: • Eventos adversos a bajas dosis: Sustituir • Inadecuada eficacia • Sin respuesta: Sustituir • Respuesta parcial: Agregar 2do DAE (Terapia adjunta)

7. Cuando la monoterapia fracasa, la terapia adyuvante (más que la terapia de sustitución) puede ser una propuesta viable y razonable Control de crisis epilépticas* con terapia adyuvante o monoterapia de sustitución en pacientes con un control inadecuado de las crisis con la administración de un primer FAE bien tolerado 30 26% 17% 20 Pacientes (%) 10 P=NS 0 Fracaso con el primer FAE + FAE Monoterapia de sustitución adyuvante (n=42) (n=35) • La terapia adyuvante con FAE puede ser más efectiva cuando se inicia inmediatamente después del fracaso del primer FAE vs. después del segundo FAE *Libertad o ausencia de crisis epilépticas = sin ningún tipo de crisis epiléptica durante ≥1 año. Gráfica adaptada de: Kwan P, et al. Seizure. 2000;9:464-468. Utilizada con autorización.

8. Cual es la mejor combinación de DAEs: Politerapia racional Combinación para la cual haya evidencia de interacción favorable • Farmacocinética: Disposición de uno sobre el otro • Farmacodinámica: Cuando la combinación produce un beneficio > que el aditivo, en ausencia de cambios en las concentraciones séricas

9. Cual es la mejor combinación de DAEs: Politerapia racional Objetivo: Combinar fármacos para aumentar la eficacia (sinergia) y disminuir potenciales eventos adversos • Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción • Evitar perfiles de toxicidad similares • Evitar sobretratamiento (Muchas DAEs a la vez)

10. Epilepsia fármaco resistente Definición: Es la falla a 2 o más drogas antiepilépticas adecuadas, bien toleradas, apropiadamente elegidas y utilizadas, administradas en monoterapia o en combinación. Kwan P et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commision on Therapeutic strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77

11. Lacosamida: Mecanismo de acción Aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio, sin influir en la rápida resultando en la estabilización de la hiperexita bilidad de las membranas neuronales. Interacción con la Proteína 2 mediadora de respuesta a Colapsina (CRMP-2), proteína citosólica involucrada en el crecimiento del axón y plasticidad neuronal

12. Fisiología de los canales de sodio dependientes de voltaje Repolarización FAEs clásicos Anestésicos locales Estado inactivadorápido (en ms) Despolarización Estado abierto Estado en reposo Reevaluación del potencial de la membrana Estado inactivadolento (durante seg. y más) Regulación de la disponibilidad del canal de sodio a largo plazo VIMPAT ® Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13:21-42. Utilizada con autorización

13. Lacosamida: Indicaciones • Lacosamida está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores. • La solución inyectable de Lacosamida para uso intravenoso está indicada como terapia adjunta en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores cuando la administración oral no es temporalmente viable

14. Lacosamida: Farmacocinética • Farmacocinética lineal • Tmax: 1-4 hrs después de la administración oral • V½~13 hrs; estado estable alcanzado en 3 días • Biodisponibilidad absoluta ~100% • Los alimentos no afectan la velocidad y el grado de absorción • Baja variabilidad inter e intra-paciente • No se ha observado diferencias por género o la raza (asiática, afroamericana, caucásica)

15. Lacosamida: Farmacocinética • 95% de la dosis se excreta en la orina (40% como medicamento sin cambio) • La desmetilación es la principal ruta metabólica • Baja unión a proteínas (<15%) • Bajo potencial de interacción medicamento-medicamento • Aumento en las concentraciones de plasma en pacientes ancianos, en comparación con pacientes jóvenes (20%) • Las diferencias no se consideran clínicamente relevantes

16. Estudios clínicos Fase II y III que evaluaron la eficacia y seguridad de VIMPAT ® como terapia adyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial Diseño de los estudios clínicos Prop. 1:1:1:1 Estudio 1 – Fase II (N=415) VIMPAT® 200, 400, 600* mg/día Prop. 1:1:1 Estudio 2 – Fase III (N=477)VIMPAT® 200, 400 mg/día Estudio 3 – Fase III (N=402) VIMPAT® 400, 600* mg/día Prop. 1:2:1 Transición/reducción Ajuste† Mantenimiento Estado basal 8 semanas 12 semanas 2−3 sem *600 mg/día no es una dosis aprobada; los datos sobre esta dosis no se incluyen en esta presentación. †Estudios 1 y 3: fase de ajuste de 6 semanas. Estudio 2: fase de ajuste de 4 semanas. Al final de la fase de ajuste se permitió una reducción de 100-mg en la dosis. Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press. Estudio 3: Chung S, et al. Póster presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre – 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.

17. Las características basales combinadas de los estudios clínicos de registro revelaron una población de pacientes de dificil control N=1,294*1,2 Edad media: 38.6 años1,2 Mujeres: 51.1%1,2 Tiempo medio desde el diagnóstico: 23.7 años1,2 Uso de FAEs durante la vida1,2 77% tomó ≥4 45% tomó ≥7 FAEs concomitantes1,2 1 FAE: 15.5% 2 FAEs: 62.4% 3 FAEs: 22.0% Crisis epilépticas en el estado basal2 Parcial simple: 32.1% Parcial compleja: 84.0% Parcial con generalizaciones secundarias: 42% Frecuencia basal mediana de crisis epilépticas: 10 a 17 durante 28 días2 Intervención quirúrgica previa†: n=426 (32.9%)2,4 Estimulación del nervio vago: n=2002,4 – Resección quirúrgica: n=1302,4 *Población “intención de tratar” (pacientes que recibieron el medicamento del estudio y tuvieron ≥1 evaluación de eficacia post-basal). †La intervención quirúrgica incluye VNS, resección quirúrgica, callosotomía y estimulación cerebral profunda. 1. Chung S, et al. Póster presentado en el 62 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 5-9 de diciembre de 2008; Seattle, WA. 2. Datos en archivo;UCB, Inc. 3. Isojarvi J, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA. 4. Benbadis S, et al. Póster presentado en el 623Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre de 2009; Boston, MA.

18. Tasa de pacientes que respondieron al tratamiento en ≥50% desde el estado basal* Terapia actual + placebo ® Terapia actual + LCM 200 mg/día ® Terapia actual + LCM 400 mg/día 60 † † 49% 46% † † 40% 38% 40 35% 28% Pacientes (%) 21% 18% 20 0 Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 (N=248) (N=339) (N=227) • En la población “intención de tratar” de los tres estudios pivotales (Estudios 1, 2 y 3, respectivamente), la de pacientes que respondieron al tratamiento con LCM 200 mg/día en un ≥50% fue de 33% y 35%; con LCM 400 mg/día fueron 41%, 41% y 38%; vs 22%, 26% y 18% en aquellos que recibieron placebo *28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento; †P<0.05 vs placebo; valor P basado en los datos transformados logarítmicamente del tratamiento por pares utilizando modelos ANCOVA. Estudio 1: Ben-Menachem E, et al. Epilepsia. 2007;48:1308-1017. Estudio 2: Halász P, et al. Epilepsia. In Press. Estudio 3: Chung S, et al. Póster presentado en el 61 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 30 de noviembre a 4 de diciembre de 2007; Philadelphia, PA.

19. Lacosamida muestra eficacia con un amplio rango de FAEs que se utilizan comúnmente ≥ 50% de pacientes que respondieron al tratamiento desde el estado basal* Terapia actual + Placebo (n = 359) Terapia actual + LCM 400 mg/día (n = 466) Levetiracetam Lamotrigina LCM + FAEs de Segunda generación comúnmente utilizados Topiramato Oxcarbacepina Zonisamida ≥ 50% de pacientes que respondieron al tratamiento (%) *Durante 28 días desde el estado basal hasta el mantenimiento. Población “intención de tratar”. Todos los pacientes estaban tomando de 1 a 3 FAEs concomitantes; por lo que estos grupos podrían no ser mutuamente exclusivos. Rosenfeld E. et al. Abstract AES 3.246. Epilepsia. 2008;49(supl. 7):451. Rosenfeld W. et al. Póster presentado en el 62 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia: 5-9 de diciembre, 2008; Seattle, WA. Datos en archivo

20. Los eventos adversos son leves a moderados y están relacionados con la dosis Los pacientes de estos estudios clínicos fueron tratados con 1 a 3 FAEs concomitantes Los índices de descontinuación por la presencia de eventos adversos en los pacientes tratados con LCM 200 mg/día y LCM 400 mg/día fueron de 8% y 17%, respectivamente, vs 5% en aquellos que recibieron placebo Eventos adversos más comunes (%) presentes en el ≥10% de los pacientes tratados con LCMy mayores al placebo1 1. Datos en archivo; UCB, Inc.

21. Eventos adversos potencialmente relacionados con la cognición durante la Fase de Tratamiento, con una incidencia de ≥1% • En total, 6.1% de los TEAEs estuvieron potencialmente relacionados con la cognición con dosis de LCM 200 mg/día y 400 mg/día vs. 4.7% de placebo • Hebert D. et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA. • Datos en archivo

22. Seguridad cardiovascular • Las amplias evaluaciones de ECG han demostrado que lacosamida: 1 • No afectó la frecuencia cardiaca • No prolongó el intervalo QT significativamente (N= 247) • No se asoció a un efecto relacionado con la dosis o clínicamente relevante sobre la duración del complejo QRS • Lacosamida produjo un pequeño incremento del intervalo PR medio que elevó el riesgo del bloqueo AV de primer grado (un hallazgo ECG no asociado comúnmente a sintomatología) 2 • Se han notificado algunos eventos adversos de origen cardiaco incluyendo síncope • No suelen estar relacionados con la dosis o con bloqueo AV 1. Thomas. Póster presentado en el Congreso Int. de Dolor Neuropático. Berlín, 2007. 2. Control de seguridad de los 3 estudios SP667, 754 y 755 (N=1308)

23. Recomendaciones de dosificación en poblaciones especiales 300 mg/día es la dosis máxima diaria recomendada en pacientes con: Insuficiencia renal severa (CLCR ≤30 mL/min) Enfermedad renal en etapa final Insuficiencia hepática leve a moderada No recomendada en pacientes con insuficiencia hepática severa Debe considerarse una dosis complementaria de hasta 50% después de hemodiálisis

24. Solución inyectable IV: beneficios Lacosamida deberá ser utilizado con precaución en pacientes con problemas de conducción conocidos o con enfermedad cardiaca severa . En estos pacientes, se recomienda obtener un ECG antes de iniciar el tratamiento con VIMPAT® y después de que lVIMPAT® sea ajustado con una dosis fija.

25. Lacosamida: Resumen General Eficacia Mayor reducción en la frecuencia de crisis epilépticas vs. placebo Eficacia al reducir en más de la mitad que el placebo las crisis epilépticas Probado con un amplio rango de FAEs, incluyendo FAEs de primera y segunda generación Demostró resultados a largo plazo 1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA. 2. Datos en archivo; UCB, Inc.

26. Lacosamida: Resumen General Seguridad y Tolerabilidad Los eventos adversos fueron normalmente leves a moderados y estuvieron relacionados con la dosis La incidencia de eventos adversoscognitivos fue comparable a la observada con placebo 1,2 No se observaron interacciones farmacocinéticas medicamento-medicamento clínicamente significativas Mecanismo de acción novedoso La formulación oral y la inyeción son bioequivalentes con una conversión de dosis de 1:1 y un perfil de seguridad / tolerabilidad similar 1. Hebert D, et al. Póster presentado en el 63 Congreso Anual de la Sociedad Americana de Epilepsia; 4-8 de diciembre, 2009; Boston, MA. 2. Datos en archivo; UCB, Inc.

27. Lacosamida: Experiencia personal • Pacientes con problemas cognitivos ó psiquiátricos • Pacientes con disfunción hepática • Cuando es necesario un efecto farmacodinámico temprano • Pacientes de edad avanzada

28. Terapia adyuvante con bloqueadores de sodio: titular Lacosamida lentamente y/o reducir la dosis del medicamento de base en un 25% • Pacientes de edad avanzada: titular lentamente, dosis entre 100 a 200 mg/dia • Pacientes refractarios: dosis > 400 mg/dia (dosis 600 mg/dia) • Añadir como la primera ó segunda opción

29. Conclusiones • Lo más importante es la calidad de vida del paciente (Frecuencia de crisis/ efectos adversos) • Existen más de 20 DAEs en el mercado: Buscar la mejor alternativa para cada paciente en particular ( manejo individual) • Muchos avances en los últimos años, tarea no resuelta