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Interne Bregenz

Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes. Bernhard Föger 16. Februar 2005 LKH Bregenz. Interne Bregenz. Fortschritte bei Typ 2 DM 1995 bis 2005. Interne Bregenz. „umfassende Behandlung“ (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….)

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  1. Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes Bernhard Föger 16. Februar 2005 LKH Bregenz Interne Bregenz

  2. Fortschritte bei Typ 2 DM 1995 bis 2005 Interne Bregenz • „umfassende Behandlung“ (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….) → konsequenter Zielwertorientierung → Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte • „kontinuierliche“ Eskalation antihyperglykämischer Therapien → weil progressive Erkrankung → orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen  „empowerment“

  3. Steno-2 Interne Bregenz Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003) Intensivierte Therapie des • Diabetes mellitus • Hyperlipidämie • Hypertension • Microalbuminurie • ASS Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %

  4. Pathogenese DM Typ 2 Interne Bregenz Blutzucker Insulinsekretion Insulinresistenz Zeit Normal Gestörte Zuckertoleranz Diabetes mellitus

  5. FFS und Glukosetransport Insulin IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung  IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung  Ser/Thr-K  PI-3 K  Glukose  LC-Acyl-CoA DAG PKC  GLUT-4  Fettsäure Glukose

  6. Interne Bregenz Fasting blood glucose Postprandial blood glucose HbA1c 15 Retinopathy risk (%) 10 5 0 Fasting Postprandial HbA1c 42 34- 3.3- 87- 75- 4.9- 90- 86- 5.1- 93- 94- 5.2- 96- 102- 5.4- 98- 112- 5.5- 101- 120- 5.6- 104- 133- 5.7- 109- 154- 5.9- 120 195 6.2 mg/dL mg/dL % Starting from a threshold, the retinopathy risk increases dramatically. According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: 7 Diabetes-diagnose

  7. Interne Bregenz Auswahl von Antidiabetika Pathophysiologie Akzeptanz Evidenz

  8. „Process of Change“ Modell (nach Prochaska, Di Clemente) Pre-contemplation Contemplation Implementation Failure Maintenance

  9. Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1) • Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ? GAD-AK ? pankreopriv ? Hepatogener DM ? Steroid-DM ? MODY ?

  10. Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2) • Diabetes-“stadium“ ? Fett-distribution C-peptid, Insulin, HbA1c, HOMA • Hyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ? • Response auf versch. Antidiabetika ? • Dosis versch. Antidiabetika ? • Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ? ED (Diabetes-laufzeit) ? Mikro-, Makro-angiopathie ? Hypoglycemia unawareness ?

  11. Pathophysiologie → Antidiabetikum ? • postprandiale Hyperglykämie Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasch-wirkende Analoga • früher Typ 2-DM (A, B) • später Typ 2-DM nach Korrektur der NBZ-werte  Steroid-DM, hepatogener DM

  12. Pathophysiologie → Antidiabetikum ? • postabsorptive Hyperglykämie Metformin Glitazone Basal-Insulin lang-wirkende Analoga • „später“ Typ 2-DM

  13. postprandial nüchtern Acarbose Sulfonylharnstoffe Glinide Normal-Insulin Rasche Analoga Metformin Glitazone Basal-Insulin lange Analoga & Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM

  14. Typische Fehler in der Diabetes-thx • Optimierung der • Glykämie • Hypertonie • Lipidprofil • Thrombozytenfunktion • Albuminurie • Komplikationen • glucozentrisch

  15. Vor/Nachteile von Antidiabetika (1) β-zell-erschöpfung weniger β-zell-erschöpfung: Acarbose Metformin Glitazone mehr β-zell-erschöpfung: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga ?

  16. UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung 9 8 Konventionell Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Insulin HbA1c (%) 7 6 Jahre 0 2 4 6 8 10 UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.

  17. Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1) Randomisierung Follow-up: FPG alle 3 Monate IVGTT zu Monat 3 OGTT jedes Jahr Placebo (n=133) Frauen nach GDM TRO 400mg/d (n=133) Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

  18. Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2) Placebo Troglitazon 14 -55% (!) 12 10 letzter OGTT 8 Monate nach Ende der doppelblinden Medikationsgabe 8 Diabetesinzidenzrate (%/a) 6 4 PLACEBO TRO 2 0 Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

  19. Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) Gewichtszunahme weniger Gewichtszunahme: Acarbose Metformin III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Gewichtszunahme: Glitazone (qual ?) II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin

  20. UKPDS: Gewichtszunahme

  21. KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien Insulin Detemir *p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin 2 NPH Insulin * * * * * * * * * * * 1.5 1 Körpergewichtsänderung (kg) 0.5 0 Studies in type 2 diabetes -0.5 † ‡ # ## -1 Standl Vague De Leeuw Pieber Pieber Home Home Russell-Jones Hermansen Rašlová Haak

  22. Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) Hypoglykämie weniger Hypoglykämie: Acarbose Metformin Glitazone III. Gen.-Sulfonylharnstoffe Glinide Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir mehr Hypoglykämie: II. Gen.-Sulfonylharnstoffe Normal-Insulin NPH-Insulin

  23. UKPDS: Hypoglykämien schwere Hypoglykämien alle Hypoglykämien Insulin Glibenclamid Chlorpropamid Metformin Konventionell adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung

  24. Vor/Nachteile von Antidiabetika (2) antiatherogen mehr antiatherogen: Acarbose Metformin Glitazone weniger antiatherogen: Sulfonylharnstoffe Glinide Insulin + Analoga

  25. HbA 1c 135 mg/dl 7.8 % HbA 1c 135 mg/dl 7.8 % Zeit Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000 CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen?

  26. UKPDS 34: Herzinfarkt

  27. RSG  die In-stent Restenose bei DM Typ 2 Placebo RSG 4mg/d 47% 56 -75% (!) 48 40 N=100; QCA nach 6 Mo (Def. >50%) KG, Glc idem; FFA, TG, hsCRP niedriger 32 Restenoserate (%/6 Mo) 12% 24 16 PLACEBO 8 RSG 0 Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003)

  28. Stufenplan zur antihyperglykämischen Thx des DM Typ 2 Basierend auf • DDG 2003 • ÖDG 2004 • Arzt & Vernunft 2004 • ADA 2005 • IDF 1999 • EDPG 1998

  29. Parameter Normal Ziel Intervention HbA1c (%) <6 <7 >8 ADA: Glykämische Kontrollziele Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma <110 90-130 >150 Prä-prandial Vollblut <100 80-120 >140 Bedtime Vollblut <110 100-140 >160 Postprandial Vollblut <140 120-160 >180 ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33

  30. IDF: Glykämische Kontrollziele Low Risk Arterial Risk Microvascular Risk Parameter Glukose (mg/dl) Nüchtern Plasma <110 >110 >125 Prä-prandial Vollblut <100 >100 >110 Postprandial Vollblut <135 >135 >160 HbA1c (%) <6.5 <6.5 <7.5 IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1

  31. UKPDS 34: mikrovaskuläre EP adipöse Patienten (pp) Jahre nach Randomisierung

  32. Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 1 BMI>26, IR-stigmata, HG pp/pa HbA1c 7-9,5 Metformin

  33. Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 2 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c 7-8,5 auf Metformin HG pa: Metformin + TZD HG pp: Metformin + SHST

  34. Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 3a BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und TZD Restdefekt = HG pa:  TZD ex; Metformin und bed-time NPH oder Metformin und morning glargine

  35. Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 3b BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Met und SHST Prädominierender Rest-defekt ?  HG pa: Met, SHST + Basal-insulin oder M, SHST + TZD* HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin *für triple-OA dzt. noch keine EMEA-zulassung

  36. Interne Bregenz DM Typ 2 B: step 4 BMI>26, IR-stigmata, HbA1c >7,5 auf Thx 3a oral: Metformin +/- SHST und MIT oder 2-3 x tgl. Fixmischungen oder NIS/FIT

  37. Lepore M et al, Diabetes 2000; 49: 2142 - 2148. Stufenplan zur Thx des DM Typ 2

  38. Insulin Glargin Gly A-Kette 5 10 15 20 Asn Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr B-Kette Insulin Lispro Insulin Aspart HMR 1964 * Insulin Glargin NN 304 ** Lys Pro Asp Lys Glu Thr Arg Arg Fettsäure Lys *HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam) **NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam) Stufenplan zur Thx des DM Typ 2

  39. HOE 901/4001: „one pill, one shot“ Design Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg) Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg) Week 24 (endpoint) Week –4 to Week –1 Week 0 (baseline) 2 days Screening phase Titration/treatment phase Observation Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10 Dose titration target: FBG 100 mg/dL n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10 A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

  40. HOE 901/4001: Baseline Bedtime Bedtime Morning NPH insulin insulin insulin glargine glargine (N=232) (N=227) (N=236) Male n (%) 119 (51.3) 132 (58.1) 122 (51.7) Female n (%) 113 (48.7) 95 (41.9) 114 (48.3) Age ( yrs)* ± ± ± 61.8 8.5 60.0 9.4 60.5 9.0 Weight (kg)* ± ± ± 81.0 14.9 82.1 13.6 80.7 15.8 2 ± ± ± BMI (kg/m )* 28.9 3.9 28.7 3.9 28.6 4.5 9.1 9.1 9.1 HbA (%) 1c Duration of diabetes ± ± ± 9.9 6.0 9.5 7.0 10.8 7.0 ( yrs)* Duration of OAD ( yrs)* ± ± ± 8.4 5.8 7.2 5.2 8.5 6.1 ± ± ± C-peptide ( nmol/L)* 1.1 0.68 1.0 0.59 1.0 0.66 ± *Mean SD

  41. HOE 901/4001: I° EP Baseline Endpoint p = 0.0002 p = 0.009 9.5 9.1 9.1 9.1 9.0 8.5 8.3 Mean HbA1c (%) 8.1 7.9 8.0 7.5  = –0.95%  = –1.26%  = –0.82% 7.0 Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

  42. HOE 901/4001: II° EP p = 0.002 p = 0.046 57.9% 60% 53.8% Proportion of patients (%) 50% 43.9% 40% Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine Responder rates: HbA1c <8% A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

  43. HOE 901/4001: II° EP nächtliche Hypoglykämien p=0.001 p=0.07 (ns) 50% 38.2% 40% 30% 22.9% Proportion of patients (%) 16.5% 20% 10% 0% Bedtime NPH insulin Bedtime insulin glargine Morning insulin glargine A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

  44. HOE 901/4001: Ergebnis • verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg. halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien → Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführung von NPH → morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher • bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierung der Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich → prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll

  45. HOE 901/4002: TTT-Studie NPH insulin + continued OHAs Insulin glargine + continued OHAs Week 24 (endpoint) Week –4 to week –1 Week 0 (baseline) Screening phase Treatment phase Insulin starting dose: 10 IU/day Dose titration target: FPG 100 mg/dL n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6) Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113

  46. HOE 901/4002: TTT-Studie Baseline Endpoint n=367 n=389

  47. TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis (Studienende = 6 Monate)

  48. TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events p <0.002 Insulin glargine NPH insulin

  49. TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien Number of episodes of symptomatic hypoglycemiaby hour Insulin glargine Basal insulin NPH insulin 350 * * *p <0.05 vs insulin glargine 300 * * 250 * * 200 Number of episodes 150 100 50 B L D 0 B = breakfast L = lunch D = dinner 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time of day (h)

  50. HOE 901/4002: Ergebnis • bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendung von Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher Hypoglykämien um -40%

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