sweet -kids Brand 12.02.2007 Diabetes – was gibt es Neues ?

1. sweet -kidsBrand 12.02.2007Diabetes – was gibt es Neues ?

2. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Diabetes – Forschung Der größte Teil der Gelder kommt aus den USA Dort etwa 1 Prozent der Ausgaben für Diabetes im Gesundheitswesen Würde in Deutschland circa 250 Millionen Euro entsprechen Rechtliche Rahmenbedingungen in Deutschland schwierig Zu viele Bestimmungen Ergebnisse einzelner Arbeitsgruppen lassen sich international gut sehen

3. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • 1869 Paul Langerhans beschreibt Inselzellen • 1921 Kanadier Banting und Best isolieren Insulin, Nobelpreis 1923 • 1922 Erste Patienten erhalten Insulin, u.a. Ted Ryder • 1923 Beginn der industriellen Insulinherstellung (Schwein, Rind). Erstes Insulinpräparat „Isletin“ der Firma Lilly • 1955 Frederick Sanger analysiert Aminosäuresequenz des Insulins, Nobelpreis 1958 • 1963 Prof. Zahn und sein Team (Aachen) gelingt erste chemisch Synthese des Insulins • 1982 Gentechnische Herstellung von Human-Insulin • 1996 Erstes Analoginsulin (Lispro) • 2006 Erstes inhalierbares Insulin

6. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Diabetes – Prävention Nach Manifestation eines Typ-1-Diabetes Versuch, die körpereigene Restproduktion zu erhalten. Hierzu internationale Studien mit verschiedenen Substanzen, die in das Immunsystem eingreifen und die Autoimmunreaktion stoppen. Die Substanzen stammen aus der Transplantationsmedizin. Einige Studien haben positive Vorergebnisse gezeigt und müssen noch an einer größeren Teilnehmerzahl bestätigt werden und sollten auch bei einer möglicht geringeren und damit erträglicheren Dosis wirksam sein. Die Untersuchungen gehen über Jahre.

9. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Insulin-Analoga Die ersten Präparate mit schnellem Wirkungseintritt wurden wieder zurückgezogen, da sie beim Versuchstier krebserregend waren. Kurzwirksame Insulin-Analoga wirken über über Monomere, die im Gegensatz zu den Hexomeren (6 Insulinmoleküle zusammengelagert) deutlich rascher aus dem subkutanen Fettgewebe ins Blut aufgenommen werden. Analoga sind in unterschiedlicher Ausprägung vermehrt mitogen, d.h. die Zellteilung wird vermehrt gefördert. Jedoch ist auch das seit Jahrzehnten eingesetzte Insulin vermehrt mitogen und nicht mit einer Häufung der Krebsentstehung belastet. Die wachstumsfördernde Wirkung bedeutet nicht gleich eine vermehrte Karzinogenität. Untersucht wird die Bindung zum Insulinrezeptor mit Hilfe verschiedener Zellsysteme (normale Zellen, Tumorzellen und veränderte Zellen von Zuchttierstämmen). Bedeutung wird besonders der Bindung an den IGF-1-Rezeptor beigemessen. Mit der Rezeptorbindung wird die wachstums- fördernde Wirkung des jeweiligen Insulins in Verbindung gebracht.

10. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Insulin-Analoga Bei schnellwirkenden Insulinanaloga findet sich nur eine geringe Abweichung der untersuchten Eigenschaften zum Humaninsulin. Langsam wirkenden Insulinanaloga zeigen teilweise eine stärkere IGF-1-Rezeptorbindung. Glargin (Lantus) zeigte vermehrte Anlagerung an IGF-1-Rezeptoren von humanen Oste- sarkomzellen mit vermehrtem Wachstum. Andere Zellen wurden weniger beeinflusst. Detemir (Levemir) zeigt eine deutlich geringere Bindung. Der Einfluß der Analoga auf den HbA1c-Wert stehen nicht im Vordergrund, sondern die bessere Lebensqualität und der geringere postprandiale BZ- Anstieg.

11. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Insulin-Analoga Trotz aller theoretischer Bedenken zu den derzeit zugelassenen Analog-Insuline wurde bisher beim Menschen keine nachgewiesene krebserregende Wirkung nachgewiesen. Laborergebnisse können aber nicht einfach auf den Menschen übertragen werden. Es sind weitere Untersuchungen und besonders Langzeitbeobachtungen erforderlich.

13. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inhalierbare Insuline - Gelangt über Inhalationsgerät tief in die Lunge - Jahrzehntelange Forschung war erforderlich - Wirkung vergleichbar mit subkutaner Gabe von Insulin - Keine signifikante Vorteile gegenüber subkutanem Insulin - Dosis etwa 10fach so hoch wie bei subkutaner Gabe - Vermehrte Bildung von Insulin–Antikörpern , scheinbar ohne Bedeutung - Verzögerungsinsulin steht inhalativ nicht zur Verfügung Inhalatives Insulin ist eine interessante Alternative, aber keine revolutionäre Änderung

14. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inhalierbares Insulin - Exubera (Pfizer) zugelassen seit Anfang 2006 zur Behandlung von Typ1- und Typ2-Diabetes - Wirkungsmaximum etwas schneller als subkutanes Humaninsulin - NW : leichter Husten , Hypoglykämien - Kontraindikation : Lungenerkrankungen wie Asthma, Bronchitis ; - Raucher müssen mindestens 6 Monate abstinent sein - Nicht zugelassen für Kinder und Jugendliche - In Studien keine nachteilige Wirkung auf die Lunge - Vor Therapiebeginn Lungenfunktionsprüfung erforderlich

15. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Stoffwechselkontrolle • Lange Jahre nur Schätzung der Blutglucose über Urinzuckerausscheidung • Blutzuckermeßgeräte • Kontinuierliche Blutzuckermessung: Continuous Glucose Monitoring System , Firma Medtronic Messung bis zu 3 Tage über subkutan gelegenen Sensor

16. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Closed loop system – geschlossenes System Kontinuierliche Messung des Blutzuckers und Steuerung der Insulinabgabe - „Künstliches Pankreas“ in Forschungs- und Kliniklabors - Zentralvenöse Messung mit Langzeit-Glucosesensor in den Vorhof des rechten Herzens bis zu 6 Monate. Messergebnisse werden an implantierte Insulinpumpe weitergeleitet, die Insulin direkt in die Lebervene abgibt (Firma Medtronic). Aber wegen schwieriger Programmierung der Insulindosierung und wegen Sicher- heitsbedenken ist mit einem breitem klinischen Einsatz in naher Zukunft nicht zu rechnen.

17. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Unblutige BZ-Bestimmung Bisher enttäuschend, falsche Hoffnungen „Pendra“ – Continuous Non-Invasive Blood Glucose Monitor Firma mittlerweile insolvent. Bisher keine funktionierende unblutige BZ-Messung in Aussicht

18. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation und Pankreasorgantransplantation - Einzige Verfahren bei denen sich Insulinunabhängigkeit erreichen läßt. - Nachteil ist lebenslange immunsuppressive Behandlung mit dem Risiko der Medikamententoxizität, erhöhter Infektanfälligkeit und einer erhöhten Rate von bestimmten Malignomen. - Indikation bisher nahezu ausschließlich bei Typ-1-Diabetiker mit chronisch Niereninsuffizienz und Dialysebehandlung

19. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Pankreasorgantransplantation - technisch aufwendiger Eingriff - erstmals durchgeführt 1966 - Bisher wurden weltweit über 12.000 Pankreasorgantransplantationen bei Typ-1-Diabetikern durchgeführt (überwiegend in den USA) - Die Überlebensrate 1 Jahr nach Transplantation betrug bei gleichzeitiger Pankreas- und Nierenübertragung 93% für die Patienten, 81% für das Pankreas und 85% für die Niere und blieb über die ersten drei Jahre relativ konstant. - Insulinfreiheit nach 1 Jahr 82 %, nach 5 Jahren über 60 %

20. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation - risikoarm in Lokalanästhesie durchführbar - erste erfolgreiche Transplantation an Ratten 1972 - erst weiterentwickelte Methoden zur Gewinnung der Inselzellen ergab ab 1988 eine deutlich bessere Rate an Insulinunabhängigkeit. - bisher überwiegend simultan mit oder nach einer Nierentransplantation durchgeführt, seit 2000 auch als alleinige Transplantation bei Patienten mit schweren Unterzuckerungen - Pankreasorganentnahme von hirntoten Organspendern bei Vorliegen des gesetzlich vorgeschriebenen Einverständnisses. - Lebendspende derzeit nicht möglich. - Organ wird über den Pankreasgang mit Kollagenaselösung gefüllt und enzymatisch sowie mechanisch in Bestandteile zerlegt. - Die gewonnenen Inselzellen werden gereinigt und in lokaler Betäubung beim wachen Patienten über 15-20 Minuten in die Pfortader der Leber infundiert.

23. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation Internationales Inseltransplantationsregister (Gießen) : 1974 – 1989 90 Transplantationen (weltweit) 1990 – 2004 851 Transplantationen (Gießen 83) längste Insulinunabhängigkeit 74 Monate Verschiedene Empfängerkriterien für Inselzelle: - mit gleichzeitiger Nierentransplantation (1) - nach zuvor erfolgter Nierentransplantation oder Lebertransplantation (2) - als alleinige Inselzelltransplantation (3)

24. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation Ergebnisse nach 1 Jahr (die ersten 67 Transplantationen in Gießen) : (N+P) (P nach N) - Patientenüberleben (%) 100 90 - Inselfunktion (C-Peptid >/= 0,5 ng/ml) 81 50 - Nierenfunktion 95100 - Insulinunabhängig 16 23

26. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation Langzeitverlauf : 1 Jahr 5 Jahre Insulinunabhängigkeit (%) 44 10 Neben einem geringeren Insulinbedarf und der Verbesserung der Lebensqualität findet sich auch bezüglich der transplantierten Niere durch die gleichzeitige Inselzelltransplantation eine bessere und längere Funktion.

27. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation Ziele für die Zukunft : - Inselzelltransplantation schon bei Diabetikern ohne bestehende Organkomplikationen - langanhaltende Insulinunabhängigkeit - bessere Immunsuppression oder Immuntoleranz des Empfängers - ausreichend Beta - Zellen

28. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Stammzellen Aus einer Stammzelle können sich zahlreiche verschiedene Zelltypen entwickeln, auch eine insulinproduzierende Beta-Zelle gebildet werden. Humane embryonale Stammzelle : Der Vorteil von embryonalen Stammzellen ist ihre sehr gute Vermehrung. Sie können sich in praktisch alle Zelltypen entwickeln. Zur Gewinnung der embryonalen Stammzelle müssen frühe, menschliche Embryonen getötet werden. Es gibt ethische Bedenken und das Stammzellengesetz in Deutschland verbietet die Verwendung von entsprechenden Stammzellen, die nach dem 1.1.2002 hergestellt wurden. Humane adulte Stammzellen : Vorläuferzellen in verschiedenen Geweben, können sich in bestimmte Körperzellen weiterentwickeln. Die Zellen könnten eventuell direkt vom Patienten gewonnen werden und nach der Umwandlung retransplantiert werden ohne anschließende Immunsuppression. Bei adulten Stammzellen gibt es keine ethischen Bedenken.

29. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? • Inselzelltransplantation Zellen aus den nichtendokrinen Anteilen der Bauchspeicheldrüse wurden unter die Nierenkapsel von immundefizienten Mäusen transplantiert zusammen mit fetalen Zellen. (Hao,E. et al , 2006) Aus diesen Vorläuferzellen (Stammzellen) Gewinnung von insulinproduzierenden Beta-Zellen. Zukünftig könnte es vielleicht möglich sein, auf diesem Weg ausreichend Zellen für die Transplantation zu gewinnen. Alle neuen Therapieverfahren müssen mit der derzeitigen Behandlung bezüglich Effektivität und Nebenwirkungen verglichen werden. Ein breiter Einsatz für die Patienten ist erst nach Abschluss entsprechender Studien möglich.

31. Brand 2.2007Diabetes – was gibt es Neues ? Tierexperimentelle Untersuchungen machen berechtigte Hoffnung, dass die Zellersatztherapie mit Stammzellen in den nächsten 5 – 10 – 20 ? Jahren in die klinische Anwendung für die Behandlung von Diabetikern übertragen werden kann. Mit dieser Therapieoption könnte es erstmals gelingen, den Diabetes bei einer großen Zahl von Patienten zu heilen.