Prof Jelena Vojinović Klinički Centar Niš

1. Prof Jelena Vojinović Klinički Centar Niš TRUDNOĆA INFEKCIJE HIRUŠKE INTERVENCIJE

2. IZAZOVI SVAKODNEVNOG ŽIVOTA TERAPIJA REUMATSKE BOLESTI PATOGENEZA REUMATSKE BOLESTI • kortikosteroidi • DMARDs: MTX, LEF, AZA, CyS A • Biološki: anti TNF, anti IL6, anti CD20, anti IL-1 Trudnoća? IMUNOSUPRESIJA hiruške i stomatološke intervencije Povećan rizik za bakterijske i virusne infekcije Pravila preterapijskog skrininga i modifikacije terapije

3. DMARDs i BIOLOŠKI LEKOVIoptimalna bezbednost OSNOVNA PRAVILA: • PRETERAPIJSKI SKRINING • INFORMISANOST LEKARA I BOLESNIKA • REDOVNO PRAĆENJE • PRAVILA REŠAVANJA INFEKCIJA • KOMORBIDNA STANJA • PRISTUP KOD HIRUŠKIH INTERVENCIJA • PRISTUP KOD STOMATOLOŠKIH INTREVENCIJA • TRUDNOĆA PRETERAPIJSKI SKRINING • Procena rizika za infekcije (bakterijske i virusne) • TB • Maligniteti • Bolesti srca • Demijelinizacione bolesti • Druga komorbidna stanja • Vakcinacije • Trudnoća

4. TRUDNOĆA

5. TRUDNOĆA • UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU • UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI

6. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • Th1/Th2 swich presudan za održanje trudniće • Th1 profil– IFN, IL-12, TNF, IL-2 • Th2 profil – IL-4, IL-10, IL-13 –ZAŠTITNIK TRUDNOĆE estrogeni pro Th1 i CD4+CD25+T reg  gestageni pro Th2 izmenjena antigen prezentacija

7. JIA (RA) • Bolest ne utiče na fertilitet ali utiče na procenat živorođenosti • kasno začeće zbog problema sa seksualnošću • ovarijalna disfunkcija • izmenjena prolaznost jajovoda • uticaj lekova • izmenjen hormonski profil • prisustvo antitela na spermatozoide • 70-80% žena ima poboljšanje u trudnoći • 90% ima pogoršanje 3 meseca nakon porođaja • Bolest se često javlja po prvi put nakon porođaja • NEMA POVEĆANOG RIZIKA ZA SMRTNOST NOVOROĐENČETA (samo primećena niža porođajna težina) Keeling S. Clin Rheumatol 2009

8. ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Postići remisiju bolesti pre začeća • Terapija pogoršanja tokom trudnoće adekvatnim lekovima • NSAID bezbedni do 32 nedelje a nakon toga mogu dovesti do preranog zatvaranja ductus arteriosus • Planiranje terapije neposredno po porođaju da se spreče pogoršanja • Intraartikularni ili sistemski steroidi (< 20 mg prednisona/dan)

9. JUVENILNI SpA ANKILOZIRAJUĆI SPONDILITIS (AS) • Značajno češći kod muškaraca • Postoje podaci o smanjenom broju porođaja • Izražena bolest kukova značajno utiče na seksulanost • Suprotno RA, remisija u trudnoći retka ili tek krajem trudnoće • Često ne dobijaju DMARD terapiju, osim u slučaju zahvata perifernih zglobova ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Savetovanje pre začeća da se izbegnu rizici lekova koje koriste (NSAIDs, Salazopyrin) • Bisfosfonate treba isključiti 1-2 godine pre začeća Keeling S. Clin Rheumatol 2009

10. SLE • SLE pacijentkinje imaju normalnu fertilnost ukoliko nisu lečene ciklofosfamidom ili imaju izraženu bubrežnu bolest • Faktori rizika za trudnoću su: • proteinuria • antifosfolipidni sindrom, • trombocitopenija • hipertenzija • SLE treba da bude u remisiji bar 6 meseci pre trudnoće • Najčešće komplikacije SLE u trudnoći su: • češća pojava pre-eklampsije (dsDNA nivoi značajni za razlikovanje pogoršanja lupus nefritisa od pre-eklampsije) • hipertenzija • duboke venske tromboze majke • mors fetus in utero • neonatalni lupus (antiRo i/ili anti La pozitivnost) • Pogoršanje SLE posle porođaja vrlo često Clowse M. Obstet Gynecol 2006

11. SLE ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Pažljivo planiranje trudnoće • Postići remisiju bolesti bar 6 meseci pre začeća (bez ikakvih znakova bubrežne bolesti) • Praćenje SLE trudnice na mesec dana • česte laboratorijske kontrole (KS, kretinin u krvi i urinu, nivo: lupus antokoagulanta, antifosfolipidnih antitela, dsDNA, C3 i C4) • česti ultrazvučni pregledi • U slučaju visokog titra lupus antikoagulanta i/ili antifosfolipidnih antitela neophodne niske doze aspirina • Pacijentkinje sa ranijom anamnezom tromboze i antifofolipidnih antitela zahtevaju niske doze amino-salicilne kiseline ili nisko molekularnog heparina tokom cele trudnoće • Terapiju Hydroxychloroquin-om obavezno nastaviti tokom cele trudnoće jer nagla isključenja dovode do pogoršanja bolesti • Teške trombocitopenije (koje nisu u sastavu pre-eklampsije) mogu se bezbedno lečiti intravenskim imunoglobulinima u trudnoći Keeling S. Clin Rheumatol 2009

12. SSc • Poremećena seksulanost zbog prisustva Reynoud fenomena, dispareunije i digitalnih ulceracija • Značajno češći procenat pobačaja, prematuriteta i dece sa malom porođajnom masom • Reynoud se oporavlja u trudnoći zbog hormonskog vazodilatatornog efekta • Gastro-ezofagealni refluks se pogoršava • Renalna kriza u SSc teško se razlikuje od pre-eklampsije a upotreba AC-inhibitora je zabranjena

13. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • FDA (Scialli A.Birth Defect Res A Clin Mol Ter 2004) • Podaci nedovoljni, te se FDA kategorizacija razlikuje od kliničke prakse

14. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI STEROIDI • Brzo postižu efekat i poboljšanje u RA, SLE, vaskulitisu i miozitisu • prednisolon ima FDA kategoriju C (rizik nepoznat) • zbog prijavljenih slučajeva rascepa nepca, preranog pucanja plodovih ovojaka, gestacionog dijabetesa,hipertenzije majke • prednisolon manje prelazi placentarnu barijeru za razliku od dexametazona i beta-metazona • većina kliničara ima iskustvo da je doza od 10mg (do max 20mg)/dan bezbedna • u slučaju SLE nefritisa MORAJU se dati doze veće od 20mg/dan NESTEROIDI • FDA kategorija B i C (nema dokaza za rizik kod ljudi ili rizik nepoznat) • svi prolaze placentu i smatraju se bezbednim do kraja 32 nedelje • posle 32 nedelje, ukoliko je aktivnost bolesti prisutna, mogu se dati niske doze prednizolona i acetaminofen • upotreba u vreme porođaja može dovesti do produženog krvarenja ploda • COX-2 nisu dozvoljeni zbog rizika za razvoj kardiovaskularnog sistema i bubrega • Aspirin izbegavati u vreme dojenja (rizik od krvarenja kod deteta)

15. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • HYDROXYCHLOROQUINEFDA kategorija C (rizik nepoznat) • odličan za umerene forme RA, SLE i JDM/DM • u SLE terapiju održavati tokom cele trudnoće • SULFASALAZINFDA kategorija B, C i D • može se koristiti za aktivni RA i periferni artritis u AS tokom cele trudnoće i dojenja • kod muškaraca obustaviti uzimanje leka 3 meseca pre planiranja začenja zbog mogućnosti pojave oligospermije • neophodna supstitucija folatima najmanje 3 meseca pre planiranja začeća kod oba pola • METHOTREXATFDA kategorija X (kontraindikovan u trudnoći) • MORA SE ISKLJUČITI NAJMANJE TRI OVULATORNA CIKLUSA PRE ZAČEĆA DA BI SE IZBEGLA POJAVA “aminopterin-methotrexat sindroma” • Retardacija rasta, neosifikovana calvaria, hipoplastični supraorbitalni rubovi, micrognatia, male i loše formirane ušne školjke, deformiteti ekstremiteta • MUŠKARCI TAKOĐE MORAJU DA PREKINU TERAPIJU 3 MESECA PRE ZAČEĆA • supstitucija folatima obavezna • dojenje se ne preporučuje

16. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • LEFLUNOMID (Arava)- (X -kontraindikovan u trudnoći) • izrazito teratogen • lek isključiti 2 godine pre začeća i kod muškaraca i kod žena • ukoliko je to nemoguće holestiraminom ubrzati “wash-out” leka • AZATHIOPRIN(D – ima dokaza o riziku) • CYCLOSPORIN(C – rizik se ne može proceniti) • ipak se klinički smatraju bezbednim u trudnoći ali ne i tokom dojenja • MYCOFENOLAT MOFETIL(D – ima dokaza o riziku) • ne koristiti ga čak ni za lečenje SLE nefritisa zbog nekoliko podataka o malformacijama ploda • lek isključiti najmanje 6 nedelja pre začeća • CYCLOPHOSPHAMIDE(D – ima dokaza o riziku) • izrazito teratogen, zabranjena upotreba u trudnoći

17. BIOLOŠKI DMARD I TRUDNOĆA • ANTI TNF agensi(B -nema dokaza za rizik kod ljudi) • zabranjeni tokom dojenja zbog nedostaka podataka • anti TNF terpija kontraindikovana je u trudnoći i laktaciji – obavezno preporučiti kontracepciju • KOD MUŠKARACA: • nema dokaza o uticaju na fertilitet ili za pojavu teratogenih efekata • nema dokaza za obustavljanje terapije kod muškarca koji želi potomstvo • Kod planiranja trudnoće prekinuti anti TNF 5 poluživota pre trudnoće: • ETN prekinuti 2-4 nedelje ranije • INF prekinuti 6 meseci ranije • ADA prekinuti 5 meseci ranije • RITUXIMAB i ABATACEPT (C – rizik se ne može proceniti) • u praksi, zbog nedostaka podataka: lekove treba isključiti u periodu planiranja začeća, tokom trudnoće i dojenja

18. Anti TNF terapija i trudnoća • 146 trudnoća kod pacijentkinja sa Crohn-om ili RA lečenih infliximabom • Normalan ishod 67 % • Pobačaj 15 % • Terapijski abortus 19 % • Pojava malformacija ploda 2/146 • Katz el al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385 • 463 trudnoća posle anti-TNF terapije (registar US & Canada) • Normalan ishod 93 % • Pobačaj 6 % • Terapijski abortus 1.2 % • Pojava malformacija ploda 0 • Ozozco JT et al. ACR 2005;F12 •  PODACI NE ODSTUPAJU OD NALAZA KOD ŽENA BEZ ANTI TNF TERAPIJE • I ODGOVARUJU PODACIMA U OPŠTOJ POPULACIJI

19. INFEKCIJEIBIOLOSKI LEKOVI

20. RIZIK ZA POJAVU PNEUMONIJA Variable Adjusted Hasard ratio P 95% CI Prednisone 1.7 <0.001 1.5-2.1 No prednisone 1.0 Prednisone 5 mg/d 1.4 <0.001 1.1-1.6 Prednisone >5-10 mg/d 2.1 <0.001 1.7-2.7 Prednisone >10 mg/d 2.3 <0.001 1.6-3.2 Methotrexate 1.0 0.884 0.8-1.2 Hydroxychloroquine 0.9 0.334 0.7-1.1 Leflunomide 1.3 0.036 1.0-1.5 Sulfasalazine 0.7 0.053 0.4-1.0 Infliximab 1.2 0.182 0.9-1.4 Etanercept 0.8 0.051 0.6-1.0 Adalimumab 1.1 0.816 0.6-1.8 Adjusted for age,sex and lagged variables of HAQ, poulmonary disease, diabetes, myocardial infarction, number of DMARDs or biologic agents, RA duration, smoking ever, education categories, safety registry membership and prednisone usage (for nonprednisone variables). Wolfe et al. Arthritis Rheum 2006;54:628

21. RIZIK ZA TB Canadian insurance database RR adjusted for co-morbidities Brassard, CID 2006;43:1532

22. POSTUPAK KOD AKUTNIH INFEKCIJA Lakše virusne infekcije gornjih disajnih puteva NE MODIFIKOVATI TERAPIJU Teže virusne (influenca, herpes zoster) i bakterijske infekcije (groznica, bakteriemia, sistemska infekcija, ponovljene infekcije) 1.PRIVREMENI PREKID TERAPIJE 2.ADEKVATNA ANTIVIRUSNA ILI ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA 3.PONOVNO UVOĐENJE TERAPIJE PO POVLAČENJU ZNAKOVA INFEKCIJE Caporali R. Autoimmunity Rev 2008

23. POSTUPAK U SLUČAJU HRONIČNIH INFEKCIJA • Obavezan skrining na HCV, HBV i HIV pre započinjanja terapije • Biološki i ne biološki DMARD kontraindikovani kod: • HIV infekcije • HBV i HCV infekcije sa teškom bolešću jetre i aktivnom replikacijom virusa • Biološki i ne biološki DMARD se mogu dati kod: • kod HbS+ ukoliko je predhodno sprovedena terapija sa lemivudinom (Zefix) • HCV infekcije bez znakova replikacije virusa u konsultaciji sa hepatologom i uz stalnu kontrolu viremije i sprovedenu terapiju interferonom alfa i ribavirinom) • RITUXIMAB zabranjen kod HBV i JC infekcije, ali rezultati ukazuju da poboljšava ishod HCV hepatitisa Vassilopoulos D. Curr Opin Rheumatol 2007

24. HIRUŠKE INTERVENCIJE

25. RIZIK ZA POJAVU POSTOPERATIVNIH INFEKCIJAKOD UPOTREBE BIOLOŠKIH DMARDS RA pacijenti praćeni tokom studije n=546 Skriningupitnici Prijavljene hospitalizacije, hiruške intervencije i infekcije koje su zahtevale antibiotsko lečenje n=271 Jedna ili više ortopedskih intervencija n=91 Postoperativne infekcije n=10 Bez postoperativne infekcije n=81 TNF inhibitor naive N=53 (65%) TNF inhibitor N=28 (35%) TNF inhibitor N=7 (70%) TNF inhibitor naive N=3 (30%) Giles JT et al. Arthritis Rheum. 2006;55:333

26. POSTUPAK U SLUČAJU LAKŠIH HIRUŠKIH I STOMATOLOŠKIH INTERVENCIJA • U sterilnom okruženju (manje intervencije bez infekcije) • NE MENJATI TERAPIJSKI REŽIM ne bioloških DMARD • Privremeno prekinuti anti TNF(2 poluživota leka pre intervencije) • etanercept  1 nedelja • INF/ADA  1 mesec • Ponovno uvođenje anti-TNF po zarastanju rane i u odsustvu znakova infekcije POSTUPAK KOD EKSTENZIVNIH HIRUŠKIH INTERVENCIJA U septičnom okruženjuili kod septičnog rizika (pacijenti sa inflamatornim artritisom imaju veći rizik pojave postoperativnih septičnih artritisa) KRATKOTRAJNO PREKINUTI IMUNOSUPRESIVNU TERAPIJU PREKINUTI ANTI TNF5 POLUŽIVOTA PRE INTERVENCIJE: etanercept  2-3 nedelje INF/ADA  6-8 nedelja Ponovno uvođenje anti-TNF po zarastanju rane i u odsustvu znakova infekcije