Kardiale Nebenwirkungen der Pharmakotherapie bei ADHS

1. Kardiale Nebenwirkungen der Pharmakotherapie bei ADHS Dr.med.Petra Hirsemann, Fachärztin für Kinderheilkunde und Kinderkardiologie

2. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) Ca. 20% der Kinder und Jugendlichen haben Aufmerksamkeits- und Konzentrationsprobleme Prävalenz von ADHS in Deutschland 4,8% Ätiologie der ADHS - unbekannt - genetische Faktoren sind sicher - kein spezifischer diagnostischer Test

3. Symptomatik der ADHS • Beeinträchtigung • der Aufmerksamkeit • der Aktivität • der Impulskontrolle • geringfügige neurologische Anzeichen und abnormales EEG möglich • Lernfähigkeit kann beeinträchtigt sein

4. Diagnostik Die klinische Diagnostik kann nicht allein auf Fragebogenverfahren beruhen Eine adäquate Diagnose erfordert eine Berücksichtigung medizinischer u. spezieller psychologischer , pädagogischer Quellen und des sozialen Umfeldes

5. Therapie der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS ) 1. Verhaltenstherapie - psychologische - pädagogische - psychosoziale Maßnahmen 2.Pharmakotherapie - bei ausgeprägten Symptomen

6. Pharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS • Psychostimulantien • Methylphenidathydrochlorid (erhöht durch Wiederaufnahmehemmung die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt , amphetaminähnlich) • Atomoxetin (selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer)

7. Pharmakotherapie bei ADHS Bei Kindern mit ADHS – Symptomen mit autistischen Störungen neben Medikinet – und Atomoxetin- Therapie haben sich - RISPERIDON ( atypisches Neuroleptikum ) bei Patienten mit intellektuellen Retardierungen und impulsiv – aggressiver Symptomatik bewährt Zukünftig Optimierung der Pharmakotherapie durch Amphetaminpräparate ( Z.Zt.nur d-l- Amphetamin als Saft oder Kapseln als Rezeptur in Deutschland zugelassen)

8. Pharmakotherapie der ADHS

9. Pharmakotherapie der ADHS Langzeiteffekte von Pharmakotherapie ungeklärt Wie lange welche Therapie notwendig ? Welche langfristigen Effekte ? Kurzzeiteffekte gut geklärt Leitlinien weisen auf Notwendigkeit einer Überprüfung der Pharmakotherapie hin.

10. Pharmakotherapie der ADHS Individuelle Dosiseinstellung Optimale Dosierung bezüglich Präparat Optimale Verteilung über den Tag Nebenwirkungen so gering wie möglich halten

11. Pharmakotherapie bei ADHS • Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: • Blutdruckveränderungen • EKG - Veränderungen • Herzfrequenzveränderungen

12. Pharmakotherapie bei ADHS • Methylphenidat setzt Noradrenalin aus den präsynaptischen Nervenendigungen frei und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt • Unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen an Herz und Gefäßen: • Vasokonstriktion • positive dromotope Wirkung • Steigerung von Automatie u.Ektopie - ( tachykarde • Arrhythmie) • positive Inotropie ( Steigerung der Kontraktilität )

13. Pharmakotherapie bei ADHS • Unerwünschte Nebenwirkungen – Risiken für das Herzkreislaufsystem: • Unter Methylphenidat kommt es häufig zu einem Blutdruckanstieg von > 10 mm Hg im Mittel. • Unter Atomoxetin kommt es zu einem Blutdruckanstieg von von 5 – > 20 mm Hg im Mittel , 20% der mit Atomoxetin behandelten Patienten entwickeln einen arteriellen Hypertonus ( Professor Dr.T. Paul, Göttingen ) • Methylphenidat und Atomoxetin bewirken einen andauernden Herzfrequenzanstieg ( bis zu 6 Herzschläge/Minute ) • Im Tiermodell führte der anhaltende Herzfrequenzanstieg bei dilatativer Kardiomyopathie zur Induktion einer chronischen Herzinsuffizienz

14. Pharmakotherapie bei ADHS EKG – Veränderungen unter Therapie mit Stimulantien: - ST – Strecken – Senkungen - T-Wellen-Veränderungen - QTc- Zeit – Verlängerungen - Arrhythmien wie Torsade de Pointes - Kammerflimmern Cave plötzlicher Herztod !

15. Normales EKG

16. ST-Veränderungen

17. EKG bei Torsades de pointes

18. Pharmakotherapie bei ADHS Die Anwendung von Methylphenidat ist aus kinder- kardiologischer Sicht nicht zu empfehlen bei • gleichzeitig bestehenden strukturellen Herzerkrankungen (Kardiomyopathien ) • Herzrhythmusstörungen • arterieller Hypertonie

19. Pharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS Das Drug Safety and Risk Management Advisory Commitee der Food and Drug Administration (FDA ) hat sich im Frühjahr 2006 zwar nicht für die Beilegung von Warnhinweisen bezüglich erhöhter kardiovaskulärer Risiken in der Therapie des ADHS mit zentralen Stimulantien ausgesprochen, aber empfiehlt, die Anwendung bei Kindern mit bekannten strukturellen Herzerkrankungen, Herzanomalien zu unterlassen.

20. Pharmakotherapie der ADHS • Grundlage dieser Empfehlungen: Fallbeschreibungen des Adverse Events reportting Systems der DA: • In den Jahren 1999 – 2004 sind 19 Kinder unter der ADHS – Therapie mit Stimulantien an einem plötzlichen Herztod gestorben • 26 Kinder erlitten kardiovasculäre Komplikationen wie Schlaganfall, Herzstillstand oder Palpitationen • Bei der Obduktion fanden sich unerkannte angeborene Herzerkrankungen wie eine hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Patienten mit dieser Erkrankung reagieren besonders vulnerabel auf zentrale Stimulantien, da die erhöhte Noradrenalinkonzentration die Kontraktilität u. damit den Druck im linken Ventrikel steigert.

21. Pharmakotherapie der ADHS Hinweise für kausale Zusammenhänge mit Stimulantien bestehen nicht, da einige strukturelle Herzanomalien an sich mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod einhergehen Mittlerweise wurde diese Stellungnahme durch die AHA und die AAP korrigiert und entspricht in ihren Empfehlungen hinsichtlich der Indikation zur EKG – Untersuchung den Leitlinien der kinder- u. jugendpsychiatrischen u. pädiatrischen Fachverbände

22. Pharmakotherapie bei ADHS • Empfehlungen vor Beginn der Pharmakotherapie Gemeinsame Stellungnahme der Leitliniengruppe des European Network forHyperkineticDisorders (EUNETHYDIS ) und des deutschen zentralen ADHS Netzes zur EKG – Ableitung bei Verschreibung von METHYLPHENIDAT vom 18.06.2008: - Sorgfältige Eigen – und Familienanamnese - Herzerkrankungen - plötzliche Todesfälle

23. Empfehlungen vor Beginn der Pharmakotherapie EKG – Ableitung und Blutdruckmessung - vor Beginn der ADHS – Therapie - bei jeder Dosisanpassung - bei klinischem Bedarf - dann mindestens aller 6 Monate Bei vorbestehenden Herz-Kreislauferkrankungen kinderkardiologische Untersuchung und sorgfältige Überwachung der Therapie

24. EKG – Diagnostik von Herzrhythmusstörungen Ruhe – EKG: Extrasystolen,WPW- Syndrom, Long-QT – Syndrom Langzeit –EKG: Tachykardien, Arrhythmien, belastungsinduzierte Dysrhythmien Belastungs-EKG: Herzrhythmusstörungen, die unter Belastung auftreten oder sich verbessern, ST-StreckenVeränderungen Ereignis – EKG : Patienten-aktivierte Ereignis – Aufzeichnung (Event – Rekorder)

26. ST-Veränderungen im Belastungs-EKG

27. EKG bei Herzfehlern u. Kardiomyopathien Nach Singer et al. 2002 sind Hypertrophiezeichen im EKG bei folgenden Herzfehlern zu erwarten: • ASD • VSD • AVSD • PS • Fallot • PA und IVS • Kardiomyopathie (HZ ) + (Repolis.Störungen) • SV, HLHS

28. Verlängertes QT – Intervall im EKG Bei der Anwendung von Methylphenidat, Strattera (Atomoxetin) und Risperidon gelten Warnhinweise: Vorsicht bei - erworbenen Long – QT - angeborenen Long – QT – Syndromen - positive FA für QT – Zeit - Verlängerungen

29. Medikamente und verlängerte QTc - Zeit Die Psychostimulantien können unter zahlreichen anderen Medikamenten die kardiale Repolarisation verlängern und somit Ursache eines erworbenen LQTS sein (Liste unter www. qtdrugs. org) Genetische Disposition bei der Entwicklung erworbener LQTS wahrscheinlich

30. Long – QT - Syndrom Diagnose eines LONG – QT – Syndroms: Im EKG nachweisbare QTc – Zeit – Verlängerung: QTc – Zeiten von > 460 - 470 ms bei Frauen QTc – Zeiten von > 440 - 450 ms bei Männern

31. EKG bei Long – QT - Syndrom

32. Long – QT - Syndrom

33. Long-QT-Syndrom verursacht durch genetisch kodierte konnatale oder erworbene Funktionsstörungen von verschiedenen Ionenkanälen in den Myozyten mit veränderter, überwiegend verlängerte REPOLARISATION mit der Möglichkeit des Entstehens von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) rezidivierenden Synkopen, Präsynkopen Herzrasen, Palpitationen

34. Symptome/Merkmale bei Long – QT - Syndrom Kardiale Ereignisse Verlängerte QTc – Zeit im EKG Positive Familienanamnese , aber ca. 25 – 50% der genetisch bestätigten LQTS – Patienten haben eine normale QTc – Zeit Ca 75% der phänotypisch positiven LQTS – Patienten können derzeit bestätigt werden. Häufigkeit einer oder mehrerer Mutationen ca. 1/2000 Menschen (!), aber nur 50% der Mutationsträger werden symptomatisch

35. Long – QT - Syndrom Die Prävalenz des angeborenen langen QT – Syndroms liegt zwischen 1:10 000 und 1:15 000 Betroffene Frauen sind durch ventrikuläre Arrhythmieereignisse mehr gefährdet, da sie im Vergleich mit Männern eine längere QT – Zeit aufweisen Die Mortalität von unbehandelten Patienten beträgt 20% innerhalb des ersten Jahres nach dem primären Ereignis u. liegt nach 10 Jahren bei ca 50% (Schwartz et al 2000)

36. Long- QT - Syndrom Unter adäquater Therapie mit Betablocker sinkt die Mortalitätsrate auf unter 1%/Jahr Die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes als Erstmanifestation des langen QT – Syndroms liegt bei ca. 8% (Schwartz et al. 2000 ) Typisch für Patienten mit langem QT – Syndrom sind ausgeprägte Sinusbradykardien sowie Sinuspausen mit junktionalen Ersatzrhythmen. Ursachen für kardiogene Synkopen sind polymorphe ventrikuläre Tachykardien, die sog. Torsade de Pointes , Übergang in Kammerflimmern u. Herztod

37. Long – QT - Syndrom Repolarisationsverzögernde Medikamente sind bei einem LQTS kontraindiziert Das Risiko für verlängerte QTc – Intervalle und oder Herzrhythmusstörungen sollte unmittelbar vor Behandlungsbeginn mit Stimulantien überprüft werden, insbesonders bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten oder mit famil. Vorgeschichte von QTc - Verlängerungen

38. Long – QT - Syndrom wenn Psychostimulantien zusammen mit Arzneimitteln angewandt werden, die für eine Verlängerung des QTc – Intervalls bekannt sind, ist Vorsicht geboten, z.B.: • Erythromycin , Clarithromycin , Propafenon, Sotalol, Narkotika

39. Arterielle Hypertonie • Eine arterielle Hypertonie liegt vor , wenn der systolische und /oder der diastolische Blutdruck in der Langzeit – Blutdruckmessung oberhalb der 95. Perzentile liegen milde Hypertonie: bis zu 10 mm Hg mittelschwere Hypertonie: bis zu 30 mm Hg schwere Hypertonie > 30 mm Hg oberhalb der 95. Perzentile

40. Mittelwerte des art. Blutdruckes

41. Kardiale Nebenwirkungen Therapie von Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Tachykardien oder QT – Intervallverlängerungen unter Medikinet und oder Atomoxetin: Reduzieren der Dosis, Therapiepause Absetzen der Psychostimulantien Medikamentöse Therapie

42. Ich danke für ihre Aufmerksamkeit !