Beta-laktam antibiyotiklerin allerjileri Penisilin ve türevleri Prof.Dr. Sadık Demirsoy

1. Beta-laktam antibiyotiklerin allerjileriPenisilin ve türevleriProf.Dr. Sadık Demirsoy

2. Tarihçe • Günümüzden 5000 yıl önce Sümerlerde ve Eski Mısırlılarda hastalık cinlerini kovmak için peynir yenmesi öneriliyordu. • İbni Sina bulaşıcı hastalıklara yakalananların tedavisi için peynir küfü önermiştir. • 1929 yılında A. Fleming stafilokok kolonilerinin üremelerini bazı mantar suşlarının inhibe ettiklerini buldu. • 1940 yılında Froley ve Chain ilk kez penisilini farelerde denediler. • 1941 Şubat’ında penisilin ilk kez insanda denendi. • Mary Hunt (küflü Mary) Penicillium chrysogenumu buldu. • 1946 yılındı ilk anaflaksi vakası bildirildi. • 1949 yılında anaflaksi sonucu ölüm oldu. • 1949 yılında Sardunya adası lağımlarında Sefolosporium bulundu

8. Epidemiyoloji • Beta-laktam antibiyotiklere bağlı allerjik reaksiyon % 1-10 arasında gelişmektedir. İlaçlara bağlı anaflaksi vakalarının % 75’ine penisilin ve türevleri neden olmaktadır. • Tedavi sırasında ilaçlara bağlı ters reaksiyonlar % 5-15 arasında gelişmektedir. • Bir araştırmada proflaksi için benzatin penisilin verilen 1740 hastada 3.4 yıl boyunca süren uygulamada allerjik reaksiyon % 3.2 gelişmiş, anaflaktik reaksiyon 10.000 enjeksiyonun 1.23’ünde gelişirken, 12 yaşın altında hiçbir hastada anaflaksi gelişmemiştir. • İngilterede bir araştırmada 271 penisilin uygulanan hastaların 3’ünde kaşıntılı raş, kaşıntı olmadan jeneralize raş 3 hastada görülmüş. • Sefalosporinlere karşı fatal ve şiddetli allerjik reaksiyonlar çıkma ihtimali oldukça düşüktür. En sık deri döküntüsü görülür ve % 1-3 oranında görülür. • Geniş kapsamlı yapılan bir araştırmada penisiline karşı fatal anaflaksi 7.500.000 enjeksiyonda bir vakada bildirilmiş, bir başka araştırmada hastanede yatan 100.000 hastanın 0.7’sinde bildirilmiş

9. Soru: Benzatin penisilin ile penisilin G arasında anaflaksi gelişme riski yönünden bir fark var mıdır ? • Penisilin G 1/250 oranında çözündüğü, benzatin penisin ise 1/2500 oranında çözündüğü için fatal reaksiyona yol açan minor determinantların ortaya çıkması ihtimali penisilin G uygulanan hastalarda çok daha fazladır. Bu nedenle benzatin penisilin uygulamalarında ağır anaflaksi tablosu çok daha az görülür.

10. Risk faktörleri • Uygulama yolu : En fazla duyarlanma ihtimali deri ile temas ile, sonra parenteral, ancak en şiddetli reaksiyonlar parenteral uygulamadan sonra. • Atopi ? • Yaş : En riskli yaş grubu 20-50 yaşları arası • Önceden yapılan uygulamalar • Cinsiyet ve ırk • Doku grupları : Aminopenisilinlere karşı gelişen geç tip duyarlılığın HLA-A2 (% 50) ve HLA-DRW5 (% 83.3) doku grubu taşıyan kişilerde daha fazla olduğunu söylemiştir.

11. Soru: Penisillium mantarına duyarlı olanlara penisilin uygulanabilir mi ? • Atopik kişilerde yapılan deri testlerinde penisillium mantarına duyarlılık tesbit edilmesi ile penisilin duyarlılığı arasında bir ilişki yoktur.

12. Klinik Tablo • Ani reaksiyonlar : İlacın uygulanmasından sonra ilk 1 saat içinde gelişen reaksiyonlardır. Hayatı tehdit edebilirler. Ürtiker % 80 görülür. Hipotansiyon, bronkospazm, laringiyal ödem ve anaflaksi ortaya çıkabilir. Belirtiler ne kadar erken çıkarsa o kadar fatal seyreder. • Hızlanmış reaksiyonlar: 1-72 saatleri arasında gelişen reaksiyonlardır. Genellikle ürtikeriyal plaklar ve anjiyoödem çıkar Laringiyal ödem, hipotansiyon gibi fatal seyredebilen bulgular genellikle çıkmaz. • Geç reaksiyonlar: Deri döküntüleri, ateş, serum hastalığı, trombositopeni, hemolitik anemi

13. Patofizyoloji (1) • Tip II, sitotoksik reaksiyon IgG, IgM aracılıklı, pansitopeniler, interstisiyel nefritler ve bazı vaskülitler • Tip 1, IgE aracılıklı reaksiyon ani ve hızlanmış reaksiyonlarda rol oynar. • Tip III, immun kompleksin birikmesi ile olur. Serum hastalığı benzeri tablolarda rol oynar. • Tip IV, lenfosit aracılığı ile gelişen reaksiyonlardır. Beta laktam antibiyotiklere direkt temasla gelişen kontakt dermatit

14. Patofizyoloji (2) • Major determinant : Penisiloil (% 90), major determinanta karşı oluşan antikorlar genellikle IgG yapısında. Oluşan IgE tipindeki antikorlar hızlanmış reaksiyonların bir kısmından sorumlu, reaksiyonlar fatal değil. Polilizin ile birleşimine PPL (penisiloil polilizin) deniliyor. • Minor determinantlar : Penisilinik asit, peniloat, penisilin G..vd bu gruptadır. Ani tip ve fatal reaksiyonlar bu determinantlara karşı oluşan aşırı duyarlılıklar sonucu gelişir.

15. Beta-laktam antibiyotikler arasında çapraz reaksiyonlar • Aminopenisinler-Aminopenisilinlere allerjik olan her hasta penisilin G’ye allerjik değildir. Ancak penisilin G’ye duyarlı olan hastaların hepsinde aminopenisilinlerle allerjik reaksiyon gelişir. • Penisilinler ve sefalosporinlerarasında çapraz duyarlılığın tam oranı bilinmiyor. Penisilinlere duyarlı olanlarda 2. ve 3. kuşak sefalosporinlerle 24 saat içinde reaksiyon % 2 oranında çıkıyor. • Monobaktamlarla penisilinlerarasında çapraz duyarlılık çok az. Penisilin allerjisinde aztreonam kullanılabilir. Seftodizim allerjisinde aynı yan zincire sahip olduğu için aztreonam verilmemelidir.

16. Penisilin allerjisinin diğer ilaç allerjileri ile ilgisi • Penisilinler + Sülfonamidler % 46 • Penisilinler + Tetrasiklinler % 17 • Penisilinler + Eritromisin % 9 • Sülfonamidler + Tetrasiklinler % 4

17. Beta-laktam antibiyotik allerjilerinde tanı • ÖYKÜ • DERİ TESTLERİ • SERUM ÖZGÜL IgE DÜZEYLERİ • SERUM ÖZGÜL IgG ve IgM DÜZEYİ • PROVAKASYON TESTLERİ

18. Öykü • Klinik belirtilerin özellikleri nelerdir ? • Hasta hangi antibiyotiği, ne yolla almıştır ? • Klinik belirtiler ilaç alımından ne kadar süre sonra ortaya çıkmıştır ? • Allerjik reaksiyon tanısını kim koymuştur. • Allerjik reaksiyon için uygulanan tedavi nedir ?

19. Deri testleri yapılmadan önce dikkat edilecekler • Deri tesleri yapılmadan önce antihistaminikler kesilmelidir. • Deri testlerinin kendileri de öldürücü allerjik reaksiyonlara neden olabilecekleri için mutlaka her türlü tedbirin alındığı hastane ortamında yapılmalıdır. • Önceden şiddetli anaflaksi öyküsü varsa kullanılacak solüsyonlar 100 kez sulandırılmalıdır.

20. Deri testlerinde kullanılan solüsyonlar • Penisiloil-polilizin (PPL) solüsyonu • Penisilin G solüsyonu 10.000 U/ml • MDM solüsyonu • Ampisilin solüsyonu 12.5 mg/ml • Amoksisilin solüsyonu 20 mg/ml • Sefalosporin solüsyonu 3 mg/ml • Aztreonam solüsyonu 3 mg/ml • İmipenem solüsyonu 1 mg/ml • Histamin solüsyonu 0.275 mg/ml • Serum fizyolojik solüsyonu

21. Deri testi indikasyonları • Hasta beta-laktam antibiyotik alınmasından sonra tip I reaksiyon (anaflaksi, ürtiker, hipotansiyon) geçirmişse veya şüpheli öykü varsa ve mutlaka beta laktam antibiyotik uygulaması gerekiyorsa • Tip II ve III reaksiyonların beraberinde tip I reaksiyonların olup olmadığının tesbitinde • Makulopapüler döküntülerde tip I reaksiyonun etkin olup olmadığının tesbitinde

22. Deri testlerinin yapılışı • Epidermal test veya prik test : Solüsyonlardan ön kolun volar kısmına bir damla damlatılır. Lansetin ince ucu solüsyonun içinden geçirilerek epidermise takılarak kaldırılır. 15 dakika sonra 3 mm indurasyon veya negatif testten büyük reaksiyon varsa test pozitif kabul edilir. • İntradermal test: Solüsyon kolun dış kısmına 0.02 ml intradermal uygulanır ve 15 dakika sonra 4 mm’den büyük indurasyon pozitif kabul edilir.

25. Deri testlerinin duyarlılıkları • Deri testleri normal kişilerde % 2-7 arasında pozitiftir. • Penisiloil-polilizin (PPL) ve MDM ile deri testleri negatif olan hastalarda % 99 oranındaduyarlılığın olmadığını gösterir. Fatal anaflaksi hemen hemen hiç çıkmaz iken, hızlanmış ürtikeriyal reaksiyonlar ve diğer hafif reaksiyonlar % 1 oranında çıkabilir. • PPL ve MDM testlerinin pozitif çıktığı hastalarda allerjik reaksiyon çıkma olasılığı daha öncedenanaflaksi öyküsü varsa % 50-70, yoksa % 10’dur. • Allerjik reaksiyon öyküsü bulunan hastaların % 80’ninde deri testleri negatif

26. Soru:Yaşamında ilk kez beta-laktam antibiyotik uygulanacak hastalarda deri testi yapılmalı mı ? • İlk kez penisilin veya başka bir beta-laktam antibiyotik uygulanacak hastanın daha önceden duyarlı hale gelme olasılığı hemen hemen olmadığı için deri testi gereksizdir.

27. Beta-laktam antibiyotiklerin uygulamalarında sıklıkla yapılan yanlışlıklar nelerdir ? • Deri testi yapıyorum diyerek ölçüsüzce sulandırılan, tedavide kullanılan preparatların hastaya uygulanması • Tedavide kullanılan preparatların göze damlatılması • Beta laktam antibiyotiklerin daha önce uygulanmışlarsa allerjik reaksiyon çıkmayacak diye daha sonra korkusuzca uygunsuz yerlerde uygulanması • İlk uygulamadan önce deri testi yapılması ve hastanın allerjik olup olmadığına karar verilmesi • Flakonların sulandırıldıktan sonra bekletilmesi

28. EN BÜYÜK YANLIŞLIKLARDİKKAT, DİKKAT !!!! • Antibiyotik uygulanmasının gerekmediği viral üst solunum yolu enfeksiyonları, soğuk algınlığı, astım ve allerjik rinit gibi hastalara yanlış tanı konularak hastaya gereksiz antibiyotik verilmesi • Akut tonsillofarinjiti olan hastalarda boğaz kültürü almadan veya boğaz kültürü alınsa bile A grubu beta hemolitik Streptokok ürememesine rağmen antibiyotik verilmesi

29. EKONOMİK PAKET • 1000 hekim günde 30 hasta baksa ve bunların yarısına gereksiz antibiyotik (20.000.000 maliyetli) verse yıllık maliyet nedir ? • 1000 X 15 X 20.000.000=300 milyar TL • Yıllık maliyet 300 milyar X 300 90 trilyon TL

31. PENİSİLİN ALLERJİLERİNDE YAKLAŞIMLAR • Öyküde penisilin allerjisi varsa, deri testleri yapılmalı, PPL ve MDM ile yapılan testler pozitifse beta-laktam olmayan bir başka antibiyotik verilmelidir. Etkili olmayacağı düşünülüyorsa desensitizasyon yapılmalı • Deri testleri negatif, öyküde hafif allerjik reaksiyon varsa tedavi dozunun 1/100, 30 dk sonra 1/10 ve 30 dk sonra tam doz verilmelidir. Şiddetli reaksiyon öyküsü varsa hasta desensitize edilmelidir.

32. SEFALOSPORİN ALLERJİLERİNDE YAKLAŞIMLAR • Allerjik reaksiyon öyküsü varsa 3 mg/ml üçüncü kuşak bir sefalosporin ile deri testi yapılır. Allerji daha çok sefalosporinlerin yan zincirlerine bağlı bağlı geliştiği için deri testi pozitif ise yan zinciri farklı bir sefalosporinle deri testi tekrarlanır veya desensitizasyon uygulanır. Deri testi negatif ise tedavi dozunun 1/1000 veya 1/100 veya 1/10’u 30 dakika ara ile uygulanır ve 30 dakika sonra tam tedaviye geçilir.

33. AMİNOPENİSİLİNLERİN ALLERJİLERİNDE YAKLAŞIM • Amoksiline özgül allerjik reaksiyon tanımlanmasına rağmen ampisiline özgül allerjik reaksiyon tanımlanmamıştır. • Amoksiline bağlı allerjik reaksiyon öyküsü varsa penisiloil polilizin (PPL), MDM, penisilin G ve amoksilin ile deri testi yapılmalı, test pozitif ise alternatif başka bir antibiyotik verilmeli veya desensitizasyon yapılmalıdır. Test negatif ise şiddetli anaflaksi öyküsü varsa 30’ar dakika aralıklarla tedavi dozunun 1/100, 1/10 ve tam tedavi dozu verilmelidir.

34. Beta-laktam oral desensitizasyon protokolü • Oral desensitizasyon : 0.5 mg/ml antibiyotikten 0.1 ml doz ile başlanır ve her 15 dakikada bir iki misline çıkılır. 15 uygulama sonunda doz 400 mg kadar çıkılır ve reaksiyon yoksa tam doz tedaviye başlanır. • IV desensitizasyon : 0.1 mg/ml solüsyondan 0.1 ml (0.01 mg) ile başlanır ve her 15 dakikada bir iki misline çıkılır. Onyedinci uygulamada 640 mg’a çıkılır ve 30 dakika sonra tam doz tedaviye devam edilir.

35. Uygulamada politika ne olmalı ? • Parenteral uygulamalar mutlaka anaflaksi tedavisinin uygulanabileceği ortamlarda yapılmalı ve hasta en az yarım saat bekletilmeli • Reçeteye beta-laktam antibiyotik yazılmadan önce mutlaka dikkatli olarak allerji öyküsü alınmalıdır. • Beta-laktam antibiyotik allerjisi saptanan hastanın durumu dosyasına belirgin olarak yazılmalı, gerekirse bilezik ve kolyesinde bu durum belirtilmeli • Şüpheli veya kesin beta-laktam antibiyotik allerjisi öyküsü alınan hastalar gerekirse ilgili kliniklere yollanmalıdır.