ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ?

1. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL :QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ? Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008

2. 80 % AVC ischémique 5 % des patients candidats à la fibrinolyse À Marseille: 104 patients en 2007 AVC - pathologie • Fréquente 120 000 à 150 000 AVC par an en france • Grave 25% décès dans les jours ou semaines suivants 50% handicapés 25% sans séquelles 50% dépression dans l’année 25% de démence dans les 5 ans • Complexe:hémorragie, infarctus artériel et veineux • Urgente

3. Ischémie cérébrale : phénomène dynamique Infarctus: ischémie irréversible, nécrose Pénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose Oligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie… 30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures

4. La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombre

5. IRM: « Mismatch » DWI/PWI Diffusion Perfusion

6. Infarctus cérébral = une course contre la montre« TIME IS BRAIN » • Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel Jeffrey L et al. Stroke 2006;37

7. Fibrine Fibrinogène Plasminogène Plasmine PDF t-PA Rationnel de l’Actilyse® • Système fibrinolytiquephysiologique • Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA) • 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce

8. Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDS • Etude randomisée en double aveugle contre placebo • 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%) • Critères d’inclusion: clinique + TDM • Délai d’administration < 3h • Traitement • Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg) • Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h • Etude en 2 parties • Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24 • Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois NINDS. NEJM 1995;333:1581

9. NIHSS: Score en 42 points Cotation du déficit neurologique 11 items Echelles d’évaluation neurologique • Indice de BARTHEL activités de le vie quotidienne Indépendance complète= 100 • Echelle de RANKIN modifiée 0 : asymptomatique 1 : symptômes minimes 2 : handicap mineur, patient autonome 3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale 4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente • Glasgow outcome scale Bonne récupération (1) à Décès (5) • NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale)

10. p=0,033 p=0,026 p=0,019 NS NINDS: évolution à 3 mois % de patients 50 38 39 31 26 21 20 17 Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8) NINDS. NEJM 1995;333:1581

11. NINDS: mortalité et hémorragie P<0,001 NINDS. NEJM 1995;333:1581

12. Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1) • Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007 • American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005 • Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998 Adams H et al. Stroke 2005;36:916 Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257

13. Contre-indications de la thrombolyse (2) • Interrogatoire du patient ou de l’entourage • AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois • Antécédent d’hémorragie intracrânienne • Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j • Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7 • Héparine dans les 48h et allongement du TCA • Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j) • Crise d’épilepsie au début de l’AIC • Hémorragie récente sévère < 21j • Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens • Recommandations européennes: MCE traumatique<10, pancréatite aigue, hépatopathie sévère

14. Contre-indications de la thrombolyse (3) • Examen clinique, biologique, radiologique • AVC hémorragique • Age < 18 ans ou > 80 ans • Début des symptômes > 3h • Déficit neurologique mineur ou en régression • Déficit neurologique sévère NIHSS > 25 • PAS > 185 ou PAD > 110mmHg • Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM) • Plaquettes < 100 000/mm³ • Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l • Syndrome méningé

15. Peut on allonger le délai d’administration ? • Etudes multicentriques randomisées vs placebo

16. Peut on allonger le délai d’administration ? • Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter • Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95-100,NIHSS 0-1) OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

17. 1,1% 5,9% P<0,001 Méta-analyse: le risque hémorragique The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

18. Thrombolyse intra-artérielle: PROACT IIPro-urokinase dans occlusion ACM • Etude randomisée multicentrique controlée • Traitement effectué dans les 6h • 12323 patients screenés • 474 (4%) artériographiés • 180 (1,5%) randomisés Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121 Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59 • Critère de jugement principal: score Rankin ≤ 2 à 90 jours Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

19. Hémorragie symptomatique (24h) Recanalisation (2h) mRS≤2 à J90 Mortalité J90 PROACT II: résultats 66 % de patients 40 27 25 25 18 10 2 p=.04 p<0,001 NS p=.06 Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

20. Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-artérielle ? • 27 études différentes…. …...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866

21. Problématique de la thrombolyse intra-artérielle • La pro-urokinase n’est plus fabriquée • Quel produit? Quelle dose? Quel protocole? • Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ? • Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé • À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse Entente Radiologue / Neurologue EFFET CENTRE Stroke 2003:34;e109

22. Les nouvelles stratégies • Sélection de nouveaux candidats par l’IRM • Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse

23. Sélection des patients basée sur la pénombre ischémique: rôle de l’IRM Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique

24. Évolution favorable à 3 mois mortalité Sélection des patients sur critères IRM • 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h • Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS Thomallaet al. Stroke 2006:37;852

25. Pas de différence en terme de : • Handicap • Mortalité • Hémorragie intra-cérébrale Recanalisation de l’ACM à 2h Ultrasons par doppler transcrânien:potentialisation de l’activité fibrinolytique • Étude randomisée contrôléede phase 2 • US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) vs rt-PA seul (n=63) • Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures Alexandrov NEJM 2004:351;2170

26. Thrombolyse des AVC ischémiquesConclusion • Prise en charge en unité neuro-vasculaire • Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes • > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion • Intra-artérielle : étude nécessaire • Effet bénéfique des ultrasons • Concertation radiologue / Neurologue

27. Les textes pour la thrombolyse • AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003 • Par un médecin spécialiste en neurologie • Par des médecins formés et expérimentés en neurologie • ANAES – HAS • Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie • Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des structures spécialisées dans la prise en charge des AVC • Circulaire ministérielle - mars 2007 • Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC • Permanence médicale 24/24 • Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)