Paolo Benna Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino

1. Ottimizzazione della terapia nel paziente con comorbilità internistiche. Paolo Benna Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino

2. Comorbilità • Alvan R. Feinstein. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. J Chronic Dis, 23: 455-468, 1970. • Concomitanza di più di una condizione morbosa in una stessa persona. • Rapporto bidirezionale • Differenti trends temporali di esordio • C precede E • C causa o fattore di rischio per E • Fattori di rischio comuni per C e E • Casuale successione di eventi • C ed E esordiscono contestualmente • Ipotizzabile eziologia comune • E precede C • Come per (1.)

3. N.B. Malnutrizione “terapeutica”

4. Epilessia e comorbilità • Virtualmente ogni condizione morbosa può associarsi con epilessia • In alcuni casi interferendo con essa, talora a causa dell’interazione tra i farmaci necessari per le due condizioni • In molte condizioni l’associazione tra epilessia ed altra patologia non è casuale: • malattie neurologiche che causano anche epilessia • malattie sistemiche con interessamento multiorgano: • m. metaboliche • m. cromosomiche • m. mitocondriali • m. infettive

5. Gaitatzis A, Carroll K, Majeed A, Sander JW. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population. Epilepsia, 45: 1613-1622, 2004. • U.K. 1995-98; 5.834 pazienti, 1.035.809 controlli = prevalenza: 5,6 per 1.000 • Studio non disegnato per stabilire successione temporale Prevalence ratios Disturbi psichiatrici circa 2 Tumori cerebrali (16 - 64 a.) 70 Meningiomi (> 64 a.) 90 Demenza 6.3 Malattia di Alzheimer 8 Vasculopatie cerebrali (16 - 64 a.) 14 (> 64 a.) 5.5 Malattia di Parkinson 3.2

6. Gaitatzis A, Carroll K, Majeed A, Sander JW. The epidemiology of the comorbidity of epilepsy in the general population. Epilepsia, 45: 1613-1622, 2004. Prevalence ratios Neoplasie 1.05 Cardiopatia ischemica 1.34 Insufficienza cardiaca 1.68 Malformazioni cardiache 7.34 Diabete mellito 1.57 Polmoniti 3.19 Emorragie gastro-intestinali 3.37 Fratture 2.17 Frequenza invariata: eczema, osteoartrite, artrite reumatoide Ipotesi: - fattori eziologici o di rischio comuni - conseguenze della malattia o della terapia

7. Malattia di Alzheimer ed epilessia 10 % : crisi 10 % : mioclonie Esordio possibile in qualunque momento del decorso, ma mioclono è spesso tardivo EEG: • gravità alterazioni EEG correla con entità del disturbo cognitivo (ma scarsa specificità per tipo di demenza) ma: scariche epilettiformi ed onde trifasiche non sono fattori predittivi per crisi

8. M. di Alzheimer e sclerosi ippocampale Sclerosi ippocampale (o MTS) = marcato depauperamento neuronale + gliosi in settore CA1 dell’ippocampo Frequente riscontro (autoptico o RMN; isolata o associata ad altre specifiche alterazioni neuropatologiche) in AD, altre sindromi dementigene (demenza fronto-temporale, demenza con corpi di Lewy) Epilessia limbica, principale causa di MTS, di raro riscontro in p. con demenza associata a MTS

9. Revisione di 29 studi (1905-2001) Prevalenza media: 2.3 % (range: 0.5 – 10.8 %) in 17.239 pazienti con SM diagnosticata clinicamente _________________

10. Epilessia e sclerosi multipla Problemi diagnostici: • D.D. con manifestazioni parossistiche non epilettiche • nevralgia trigeminale • emispasmo faciale • spasmi tonici dolorosi • sintomi deficitari di breve durata • diagnosi di MS: • vecchie casistiche • encefalomieliti disseminate post-infettive

11. Epilessia e sclerosi multipla Base anatomica: • aree di infiammazione, edema, demielinizzazione • in corteccia o nella sostanza bianca sottocorticale (sottostimate con RM) • frequente interessamento frontale (1/3) raro ippocampale (2%) Trend temporale: • crisi più probabili in relapsing ? • crisi possibile unica manifestazione di relapsing • possono essere unico o solo sintomo ??

13. Comorbilità epilessia – emicrania… e altre patologie parossistiche (es. distonie) • Disturbi cronici caratterizzati da attacchi ricorrenti • Più evidente in studi clinici che nella pratica quotidiana (sintomi emicranici sottovalutati o male interpretati in p. epilettici) [Bigal et al, 2003] • Elemento da considerare nella strategia farmacologica (VPA, TPM, GBP, [ZNS], [LEV])

14. Comorbilità epilessia – emicrania:elementi epidemiologici • Probabilità circa doppia per i portatori di un disturbo di sviluppare anche l’altro • Nella popolazione generale, prevalenza: • epilessia: 0,5 – 1 % • emicrania: 6 % uomo, 15-17 % donna • Epilessia in emicrania: 5,9 % [1-17%] • Emicrania in epilessia: 8-15 % [Andermann e Andermann, 1987] • Gaitatzis et al (2004): • PR per emicrania in epilessia: 1,63 (16-64 a.) – 1,23 (> 64 a.) • PR (16-64 a.): maschi: 2,10 femmine: 0,98

15. Comorbilità epilessia – emicrania:elementi epidemiologici • Rischio presente sia in epilessia generalizzata che parziale • Rischio maggiore nell’epilessia generalizzata • Non rilevante eziologia (idiopatica e sintomatica) • Non rilevante l’età di esordio • Segnalata prognosi peggiore per epilessia (minor tasso di remissione, minore risposta a AED) in presenza di emicrania [Velioglu et al, Cephalalgia 2005]

16. Malattie metaboliche ereditarie • 25% delle entità sono clinicamente evidenti alla nascita • oltre il 90% entro la pubertà • Frequente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale • Comune, in tale contesto, la presenza di epilessia, eterogenea nelle varie entità cliniche

17. Malattie metaboliche ereditarie • La terapia, ove possibile, è mirata alla correzione del disturbo metabolico, ad es.: • Ipoglicemia • Iponatremia, ipocalcemia, ipomagnesiemia • Diete specifiche (fenilchetonuria) • Enzimi sostitutivi (m. di Gaucher) • Anzi, spesso le crisi non rispondono agli AED, ad es.: • Epilessia piridossino-dipendente • Sindrome da deficit della proteina veicolante il glucosio (dieta chetonica) • In alcuni casi, anzi, gli AED possono peggiorare il quadro clinico; es.: • VPA nei deficit di ossidazione degli acidi grassi, per interferenza con tale processo e conseguente deplezione di carnitina

18. Encefalomiopatie mitocondriali La sintomatologia critica è differente nelle tre varianti principali: • Sindrome di Kearns-Sayre • Oftalmoplegia, retinopatia (aritmia, atassia, iperproteinorrachia) • Crisi rare • MERRF (myoclonus epilepsy with ragged-red fibers) • Epilessia mioclonica progressiva • GTC, fotosensibilità • MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes) • Crisi parziali e/o generalizzate

19. Malattie infettive e parassitarie • Ampio spettro di frequenza di interessamento del S.N.C. e conseguente epilessia. • Crisi epilettiche o epilessia possono essere sintomo di esordio o principale in entità quali: • Encefalite erpetica • Altre encefaliti virali • Infezioni da HIV (circa 10% dei pazienti ospedalizzati) • Neurocisticercosi (lesioni cerebrali da Taenia solium, responsabile del 50% delle epilessie ad esordio in età adulta nei paesi in via di sviluppo) • Malaria • Toxoplasmosi • Meningite batterica acuta (specie da Hemophilus influenzae) • Meningite tubercolare (crisi all’esordio nel 10% dei casi)

20. Malattie infettive e parassitarie E’ descritta tuttavia una maggiore incidenza di epilessia anche in condizioni quali: • Sifilide (paralisi progressiva) • Rickettsiosi • Tripanosomiasi • Amebiasi • Schistosomiasi • Trichinosi • Filariosi

21. Lupus eritematoso sistemico • Segni neurologici fino al 75% dei casi • Crisi parziali e generalizzate nel 17 – 37 % • Eziopatogenesi delle crisi multifattoriale: • Infarti cerebrali da: • vasculiti causate da deposizione di immuno-complessi • emboli da endocardite • aumentata aggregazione piastrinica • ipercoagulabilità • Encefalopatia metabolica • Inoltre molti farmaci, tra cui vari AED e procainamide, possono indurre lupus (solitamente di entità moderata, limitato alla cute ed alle articolazioni)

22. Sindrome antifosfolipidi Ab anticoagulante lupico Ab anticardiolipina Eventi ischemici interferenza di aPL con cellule endoteliali > attività procoagulante > occlusione vasale Ruolo diretto di aCL riscontrati in 20% p. con epilessia (incluse le forme di nuovo esordio) interferenza con recettori GABA (riduzione correnti Cl) reversibile (?)

23. Epilessia e comorbilità con malattie prevalentemente extraneurologiche Esempi: malattia celiaca Intolleranza permanente al glutine Malassorbimento, diarrea, anemia, bassa statura …. Dermatite erpetiforme, difetto dello smalto dentario, disturbo neurologico Epilessia nell’1,5 – 5 % dei casi (possibile sintomo di esordio) trapianto epatico

24. Celiachia: manifestazioni neuropsichiatriche • Epilessia • prevalenza aumentata: 3,5 – 5,5 % [range: 1% - 21,5%] • Atassia cerebellare • fino al 49 % dei pazienti • Neuropatia • specie polineuropatia assonale sensori-motoria • Cefalea • 29% - 46%, raramente con calcificazioni cerebr. • Depressione • circa 30% • Autismo

25. Malattia celiaca ed epilessia Sindrome tipica (Sammaritano et al., 1988; Gobbi et al., 1992) consiste in: m. celiaco + epilessia + calcificazioni cerebrali (occipitali serpiginose) = circa 60 % delle epilessie nei pazienti con celiachia Più frequente nei pazienti non trattati Possibile, e frequente, in m. celiaco latente (assenza di sintomi tipici) Esordio possibile a ogni età, più frequente intorno a 6 anni Inizialmente benigna, poi frequente farmacoresistenza Diagnosi: anticorpi antigliadina, test da carico di xilosio, biopsia del digiuno Diagnosi differenziale con cause note di calcificazioni: s. di Sturge-Weber; encefaliti, meningiti; leucemie; chemioterapia

26. Trapianto epatico Epilessia non tipica di encefalopatia epatica Crisi epilettiche nel 10-29% dei trapiantati Più frequente dopo secondo trapianto Cause: • Sottostante complicanza cerebrale strutturale • Dismetabolismi multipli (fluttuazione della sodiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia) • Terapia immunosoppressiva (ciclosporina: + tremori, parestesia, diffusa leucomalacia) Terapia: • Opportuno evitare AED potenzialmente epatotossici e/o con elevato legame proteico e/o metabolizzati con ossidazione epatica

27. AED e interazioni con altri farmaci In buona misura dipendenti dal metabolismo epatico degli AED: - ossidazione - glucuronazione Induttori (CYP1A2, CYP3A4): PB, PHT, PRM, CBZ Deboli induttori: OXC, FBM, TPM Inibitori: VPA Indifferenti: GBP, LEV, TGB, VGB, ZNS Gli effetti sono più sensibili per i farmaci metabolizzati per via ossidativa, tra cui: estrogeni, teofillinici, anticoagulanti orali, corticosteroidi

28. Antibiotici Numerose reciproche interazioni riportate, tra le altre: Macrolidi alcuni (eritromicina, claritromicina) sono potenti inibitori di CYP3A4  aumento di concentrazione di CBZ (fino a 4 volte) Imipenem  marcata riduzione di concentrazione di VPA (inibizione dell’assorbimento intestinale) Cloramfenicolo metabolismo aumentato da PB e ridotto da PHT a sua volta aumenta concentrazioni di PHT e PB

29. Ormoni sessuali Danazolo (estrogeno sintetico) potente inibitore del metabolismo di CBZ (livelli plasmatici aumentati di 50-100%) Contraccettivi estro-progestinici • efficacia ridotta da CBZ, PHT, PB, PRM, OXC, FBM • opportuno prescrivere composti contenenti 50 g di etinilestradiolo (75 o 100 g se perdite ematiche intermestruali) • effetto di TPM irrilevante fino a 200 mg/dì • estro-progestinici non modificano concentrazioni di AED, con eccezione di LTG (ridotta del 40-65%)

30. Come ridurre le conseguenze potenzialmente negative delle interazioni tra AED e altri farmaci - 1 Somministrare altri farmaci solo in presenza di chiare indicazioni cliniche Tener conto delle interazioni più importanti, spesso prevedibili in base agli effetti di un dato farmaco sugli isoenzimi epatici e modificare di conseguenza le dosi dei farmaci Sorvegliare la risposta clinica dopo aggiunta o sospensione di un secondo farmaco, per un tempo appropriato alle caratteristiche farmaco-cinetiche e -dinamiche di questo Considerare la possibilità di un’interazione tra farmaci in presenza di variazioni inattese della risposta Se possibile, e se indicato, determinare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci

31. Come ridurre le conseguenze potenzialmente negative delle interazioni tra AED e altri farmaci - 2 Utilizzare AED con basso potenziale di interazione per trattare pazienti con altre patologie: - influenzano scarsamente gli enzimi epatici: TPM, LTG, LEV, TGB, GBP - eliminazione renale (= minimo potenziale d’interazione): GBP, LEV In pazienti trattati con AED utilizzare, all’interno di una classe di farmaci, quelli con minore interazione potenziale esempi: H2 antagonisti: famotidina preferibile a cimetidina ß-bloccanti: atenololo preferibile a metoprololo Informare il paziente delle possibili interazioni e raccomandare cautela nell’uso di sostanze che non richiedono ricetta medica

32. Alcuni AED posseggono efficacia clinica per altre condizioni patologiche L’effetto può essere sfruttato, semplificando la terapia, in caso di comorbidità: • dolore neuropatico: CBZ, GBP • tremore: PRM, TPM • emicrania: VPA • stabilizzazione dell’umore: VPA, CBZ, OXC • obesità: TPM

33. Grazie per l’attenzione