软组织肉瘤 NCCN 指引解读

南方医院肿瘤中心 软组织肉瘤NCCN指引解读南方医科大学南方医院肿瘤中心左强 www.nfhoc.com

南方医院肿瘤中心 软组织肉瘤 • 概述：概念、特点、流行病学特征、病理类型、分布及临床分期。 • NCCN临床实践指南（V.3.2007）

南方医院肿瘤中心 概念软组织肉瘤是一组源于全身各部位结缔组织除骨或软骨以外的恶性肿瘤。主要包括发生于纤维组织、脂肪组织、平滑肌组织、横纹肌组织、神经组织、间皮组织、滑膜组织、血管和淋巴管等组织。由于发病率低，常常被人们忽视，但软组织肉瘤的恶性度高，多可造成肢体病损，甚至直接危及患者生命。

南方医院肿瘤中心 特点 • 分布广、类型多 • 瘤细胞形态结构相似多 • 良恶性鉴别困难多 • 易形成“假包膜”而误认为良性，致使复发多 • 躯干尤其大腿多 • 软组织肉瘤常转移至肺；腹腔软组织肉瘤常转移至肝脏和腹膜

南方医院肿瘤中心 流行病学特征 • 发病率约为2/10万～3/10万，占成人恶性肿瘤的1% ，儿童恶性肿瘤的 15％，病死率占所有恶性肿瘤相关病死率的2%。 • 2007年美国最新资料：每年新发病例9220例，死亡约3560例，5年生存率50～60％。 • 2001年以前，由于胃肠间质瘤（GIST）未在肿瘤数据库登记，因此其实际发病率更高，美国每年预期新发GIST病例为5000例。 • 各年龄组均有发病，但常见于老年人，发病高峰为50岁，男︰女为1.1︰1.0。

南方医院肿瘤中心 病理类型 • 腺泡状软组织肉瘤 • 促结缔组织增生的小圆细胞肿瘤 • 上皮样肉瘤 • 透明细胞肉瘤 • 骨外软骨肉瘤 • 骨外骨肉瘤 • 胃肠间质瘤 • 尤文氏肉瘤/原始神经外胚层瘤 • 纤维肉瘤 • 平滑肌肉瘤 • 脂肪肉瘤 • 恶性纤维组织细胞瘤 • 恶性血管外皮细胞瘤 • 恶性外周神经鞘瘤 • 横纹肌肉瘤 • 滑膜肉瘤 • 未分类

南方医院肿瘤中心 分布 • 肢体软组织肉瘤：50％ • 胃肠道间质瘤：25％ • 腹膜后软组织肉瘤：15～20％ • 头颈部软组织肉瘤：9％

南方医院肿瘤中心 临床分期（2002年AJCC分期） • N－区域淋巴结 NX 区域淋巴结不能确定 N0 无区域淋巴结转移 N1 有区域淋巴结转移 • M－远处转移 MX 远处转移不能确定 M0 无远处转移 M1 有远处转移 • T－原发肿瘤 TX 原发肿瘤不能确定 T0 未发现原发肿瘤 T1 肿瘤最长直径≤5 cm T1a 表浅肿瘤 T1b 深部肿瘤 T2 肿瘤最长直径＞5 cm T2a 表浅肿瘤 T2b 深部肿瘤

南方医院肿瘤中心 临床分期（2002年AJCC分期） • 组织病理学分级 GX 不能评价组织病理学分级 G1 高分化 G2 中分化 G3 低分化 G4 未分化 • 临床病理分期 Ⅰ期 T1a,1b,2a,2b N0 M0 G1～2 G1 低度 Ⅱ期 T1a,1b,2a, N0 M0 G3～4 G2～3 高度 Ⅲ期 T2b N0 M0 G3～4 G2～3 高度 Ⅳ期任何T N1 M0 任何G 高度或低度任何T 任何N M1 任何G 高度或低度

南方医院肿瘤中心 NCCN临床实践指南（V.3.2007） • 肢体软组织肉瘤 • 腹膜后软组织肉瘤 • 腹腔内软组织肉瘤 • 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST） • 非GIST的其他软组织肉瘤 • 硬纤维瘤

NCCN临床实践指南（V.3.2007） 肢体软组织肉瘤

南方医院肿瘤中心 诊断必查项目： • 所有患者必须经过由肉瘤方面的专家组成的多学科综合小组来处理 • 病史和体格检查 • 对任何有可能是恶性病变的原发病灶给以足够的影像学检查（MRI±CT） • 原发病灶单纯的X线检查（供选择） • 肢体软组织肉瘤首选MRI，腹膜后软组织肉瘤则首选CT

南方医院肿瘤中心 诊断必查项目： • 谨慎的计划活检（在足够的影像学检查完成后，进行细针穿刺或切除活检，尽量沿纵轴以最小切口进行，小心止血） • 活检应确立病理学分级和组织学亚型 • 适当进行分子和细胞遗传学分析 • 胸部影像学检查（2006版为胸部X线检查）

南方医院肿瘤中心 诊断某些情况下有助于诊断的检查： • PET检查在判断预后、确定分期和判定化疗疗效方面具有一定的作用。 • 对脂肪肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤以及平滑肌肉瘤考虑进行腹部或盆腔CT检查。

南方医院肿瘤中心 治疗 • 低度恶性（Ⅰ期） • 高度恶性（Ⅱ, Ⅲ期） • 无法切除病变 • 复发或转移性病变

南方医院肿瘤中心 低度恶性（Ⅰ期） • Ⅰ期（T1a-1b,N0,M0, 低度恶性） • 首选手术治疗 • 切缘距病灶＞1cm或完整的筋膜剥离随访 • 切缘距病灶≤1cm 考虑术后放疗（2B）随访 • Ⅰ期（T2a-2b,N0,M0,低度恶性） • 首选手术治疗或手术＋放疗（1类）随访 • 随机临床试验结果支持辅助放疗：尽管不延长总生存期，但可延长无病生存期。 • 术前放疗与术后放疗具有相同的局部控制率和无进展生存期（PFS），但术前放疗可增加伤口并发症的发生率，影响伤口的愈合，尤其是下肢软组织肉瘤。

南方医院肿瘤中心 随访原则 • 每2～3个月进行病史和体格检查，持续2～3年，然后每年1次，10年后复发的几率很低，随访可个体化； • 根据局部复发危险因素评估对原发部位定期影像学检查（容易体检的部位可以不要求影像学检查）； • 考虑首次治疗后基线水平的检查； • 考虑每6～12个月进行胸部X线检查

南方医院肿瘤中心 高度恶性（Ⅱ, Ⅲ期） • 不影响功能的完全切除，可选择： • 手术＋放疗±化疗随访 • 术前放疗手术考虑术后辅助化疗随访 • 术前化疗手术放疗±化疗随访 • 术前放化疗手术放疗±化疗随访 • 手术随访 • 对功能产生不利影响可能性的切除，可选择： • 术前放疗手术考虑术后辅助化疗随访 • 术前化疗手术放疗±化疗随访 • 术前放化疗手术放疗±化疗随访 • 无法切除

南方医院肿瘤中心 • Ⅱ, Ⅲ期软组织肉瘤患者治疗的选择需要综合考虑患者的PS评分、年龄、病变部位、组织学亚型以及医疗机构的经验等多方面因素。

南方医院肿瘤中心 • 肿瘤较大（直径＞10cm）的肢体软组织肉瘤患者，局部复发或转移的危险性较大，应考虑术前治疗。 • 多项临床试验证实，术前化疗或放化疗可降低肿瘤分期，利于有效的手术切除，尤其是对于化疗敏感类型的软组织肉瘤，疗效更为确切。 • 含阿霉素的术前同步放化疗可以提高软组织肉瘤患者的局部控制率。

南方医院肿瘤中心 • 对PS评分较好但复发风险较高的患者，选择以蒽环类药物为基础的术后辅助化疗可以延长无病生存期 • 对14项临床试验进行了Meta分析，共包括1568例患者，所有患者在术后进行化疗，部分患者同时进行放疗，结果显示：含阿霉素的联合化疗可延长可切除的局部四肢软组织肉瘤患者的无病生存期，同时降低复发率，但并不延长总生存期。 • 另一项Meta分析结果显示，Ⅲ期软组织肉瘤患者从含阿霉素的联合化疗中临床获益的时间不超过1年。 • 意大利进行了一项Ⅲ期临床试验，比较高度恶性软组织肉瘤患者在术后接受ADM+IFO联合化疗和观察之间的差别，中位随访时间59个月，结果显示：化疗组与观察组之间，中位无病生存期分别为48个月和 16个月，中位总生存期分别为75个月和 46个月。

南方医院肿瘤中心 • 造血因子支持下的大剂量IFO联合阿霉素化疗，未取得显著性结果。 • 一项Ⅲ期临床试验（EORTC-62931）正在进行，目的是评价术后辅助化疗对于发生于任何部位的原发或复发软组织肉瘤患者的有效性。 • 另一项Ⅲ期临床试验（EORTC-62961）正在进行，比较了局部热疗和联合化疗（VP-16+IFO+ADM）对高风险软组织肉瘤患者（尤其是发生于四肢）之间的差别，暂时的总生存期结果令人鼓舞。

南方医院肿瘤中心 • 可切除的软组织肉瘤患者，首选手术＋术后放疗，也可以同时选择术后化疗；术前仅进行放疗的患者，术后可单独选择辅助化疗；单纯的手术仅用于肿瘤较小，且切缘距病灶距离较大的患者。

南方医院肿瘤中心 Ⅱ, Ⅲ期随访原则 • 每3～6个月进行病史、体格检查以及胸部影像学检查（普通X线或胸部CT），共持续2～3年；此后每6月1次随访，持续2年；最后1年随访1次。 • 根据局部复发危险因素评估对原发部位定期影像学检查（MRI，CT，可考虑超声）。

南方医院肿瘤中心 复发、转移或无法切除病变的治疗 • 局部复发 • 单个器官、有限的肿瘤体积和局部淋巴结转移 • 弥散性转移或无法切除

南方医院肿瘤中心 • 局部复发参考原发病的初始治疗指南 • 单个器官、有限的肿瘤体积和局部淋巴结转移 • 对于淋巴结转移，可考虑区域性淋巴结切除 • 考虑转移瘤切除±术前或术后化疗±放疗（综合考虑患者的PS评分、复发转移的时间以及既往采取的治疗来决定是否选择转移瘤切除术） • 局部消融（射频消融RFA） • 栓塞治疗

南方医院肿瘤中心 弥散性转移或无法切除，可选择： • 观察，如果没有症状（适用于无病生存期长或仅存在1个较小体积的转移病灶，如小于1cm的肺结节） • 化疗 • 放疗 • 姑息性手术 • 最佳支持治疗 • 消融治疗（RFA或冷冻疗法） • 栓塞治疗

南方医院肿瘤中心 • 局部复发的四肢软组织肉瘤患者，通过化疗并不能明显缩小肿瘤进而达到保留功能的肢体保守手术的目的。 • 单药ADM、IFO、DTIC或含蒽环类药物的联合化疗（ADM或EPI+IFO±DTIC）可用于转移性软组织肉瘤患者；脂质体阿霉素作为一线治疗，与阿霉素比较，毒副作用明显降低。

南方医院肿瘤中心 • GEM+PTX联合化疗可用于IFO+ADM化疗失败或不能耐受的平滑肌肉瘤患者。 • 法国进行了一项回顾性研究，共研究了133例无法切除或转移性平滑肌肉瘤患者，结果显示， GEM+PTX联合化疗可获得较好的缓解率和生存期。 • 一项独立的研究报告显示， GEM+PTX联合化疗对于其他类型的软组织肉瘤同样有效。

南方医院肿瘤中心 • 一项Ⅱ期临床试验（MSKCC-99027）正在研究G-CSF支持下的GEM＋PTX联合化疗对复发或无法切除的软组织肉瘤（包括平滑肌肉瘤和其他类型的软组织肉瘤）患者的有效性。 • 一项Ⅲ期临床试验正在研究单药GEM与GEM+PTX联合化疗对不可切除软组织肉瘤患者的疗效的差别。 • 一项Ⅱ期临床试验证实，Ecteinascidin（ET-743，一种新的海洋生物提取的抗肿瘤药物）对化疗耐药的进展期软组织肉瘤患者可取得客观有效性。

NCCN临床实践指南（V.3.2007） 腹膜后软组织肉瘤

南方医院肿瘤中心 诊断 • 所有患者必须经过由肉瘤方面的专家组成的多学科综合小组来处理 • 病史和体格检查 • 腹部或盆腔的增强CT±MRI • 切除前活检并不一定需要，主要根据诊断为其他恶性肿瘤的可疑程度来确定；如考虑腹膜后淋巴瘤或生殖细胞瘤，活检是必需的，主要目的是避免不必要的手术治疗。 • 对于接受术前放疗或化疗的患者，活检是必需的（CT引导下的穿刺活检优先考虑） • 胸部影像学检查（CT或X线） • 指导下的内窥镜检查

南方医院肿瘤中心 治疗 • 可切除病变的治疗 • 无法切除或转移性病变的治疗 • 复发病变的治疗

可切除病变的治疗 • 概念：可切除的肿瘤，指肿块＜5cm，未累及周围内脏或神经血管。 • 进行活检：如果考虑术前治疗，必须进行活检。 • 未进行活检或未诊断

南方医院肿瘤中心 可切除病变的治疗（进行活检） • 非肉瘤按所诊断疾病进行治疗 • 肉瘤 • GIST 按GIST指南进行治疗 • 硬纤维瘤按硬纤维瘤指南进行治疗 • 其他类型肉瘤 • 术前治疗（2B类）：放疗或化疗手术±术中放疗根据手术结果进行下一步治疗

南方医院肿瘤中心 可切除病变的治疗（未进行活检或未诊断） • 手术±术中放疗 • R0切除（低度恶性）：随访（每3～6个月进行腹部或盆腔CT检查，持续2～3年，此后每年1次；考虑胸部影像学检查） • R0切除（高度恶性）：考虑术后放疗（2B类）随访（每3～6个月进行腹部或盆腔CT检查，持续2～3年，此后每6个月1次，持续2年，最后每年1次；考虑胸部影像学检查） • R1切除：按R0切除（高度恶性）组进行治疗和随访 • R2切除：按不可切除治疗 • 非肉瘤：按所诊断疾病治疗

南方医院肿瘤中心 • 腹膜后软组织肉瘤周围往往存在重要的组织结构，因此不足70％的患者能够得到完全切除，术后约50％的患者出现局部复发。 • III期临床试验结果证实，术前放疗能够增加手术切除机会，并能减少局部复发。 • 一项III期临床试验（ACOSOG-Z9031）正在进行之中，目的是研究术前放疗是否可延长腹膜后软组织肉瘤患者的无病生存期。

南方医院肿瘤中心 • 两项前瞻性的临床研究结果显示，经术前放疗后达到R0或R1切除的中度或高度恶性腹膜后软组织肉瘤患者，5年的无局部复发生存率、无病生存率和总生存率分别为60％、46％和61％。 • 术前化疗比术后化疗对患者更有益，但缺乏足够的临床试验证据。 • R0切除的高度恶性患者和R1切除的患者需行术后辅助放疗（2B类）。 • 同步放化疗临床资料较少，不做推荐。 • 采用辅助或新辅助放疗或化疗需要临床医生根据临床情况来进行判定。

南方医院肿瘤中心 无法切除或转移性病变的治疗 • 概念：不能手术切除的肿瘤，指肿瘤侵及无法切除的重要的组织或器官，或切除肿瘤导致死亡。 • 活检 • 可选择治疗： • 观察，如果无症状 • 化疗 • 放疗 • 为控制症状进行姑息性手术 • 最佳支持治疗

南方医院肿瘤中心 无法切除或转移性病变经放化疗后的后续治疗 • 分期降低 • 可切除：按可切除部分进行治疗 • 无法切除：按下述未降低分期部分治疗 • 分期未降低，可选择： • 观察，如果无症状 • 化疗 • 放疗 • 为控制症状进行姑息性手术 • 最佳支持治疗

南方医院肿瘤中心 复发病变的治疗 • 可切除参考可切除病变的治疗指南 • 无法切除参考无法切除病变的治疗指南 • 如果复发之前未进行放化疗，考虑进行术前放疗或化疗。

NCCN临床实践指南（V.3.2007） 腹腔内软组织肉瘤

南方医院肿瘤中心 腹腔内的软组织肉瘤 • 胃肠道间质瘤（GIST） • 按GIST治疗指南治疗 • 其他非GIST肉瘤 • 按非GIST肉瘤治疗指南治疗

胃肠道间质瘤（GIST）

南方医院肿瘤中心 概念是一组独立起源于胃肠道壁的间叶性肿瘤，与传统的平滑肌瘤和神经鞘瘤不同，其基本肿瘤细胞为一种未定的或多能的梭形或上皮样间叶细胞（间质干细胞）。病理特点为：由不同数量的梭形细胞和上皮细胞组成，根据梭形和上皮样的比例可分为上皮样细胞型、梭形细胞型和混合细胞型。

南方医院肿瘤中心 特点 • GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的 80%。 • 大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT （亦称CD117）的突变，85～95％GIST CD117阳性，5％ GIST CD117阴性。 • GIST中c-kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子，其中以11号外显子为最常见；除c-kit之外，部分GIST有血小板衍化生长因子（PDGFR）基因的激活突变，突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能，导致肿瘤的发生；GIST中的PDGFR基因突变与c-kit基因突变不相重叠，即有PDGFR基因突变的GIST无c-kit的突变，反之亦然。

南方医院肿瘤中心 GIST中 KIT 和 PDGFR 突变 KIT PDGFR 总突变率: 87.4% 外显子 9 (11%) 细胞膜外显子 11 (67.5%) 外显子 12 (0.9%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 14 (0.3%) 细胞质外显子 17 (0.5%) 外显子 18 (6.3%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.

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南方医院肿瘤中心 结肠其他部位（直肠、食管、肠系膜、腹膜后） 10% 15% 25% 小肠 50% 胃 • GIST 可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或腹膜后

南方医院肿瘤中心 GIST 平滑肌瘤平滑肌肉瘤平滑肌母细胞瘤其他 GIST：曾经被归类于其他的软组织肉瘤 28% 7% N=600 34% 13% 18% 瑞典的一项回顾性研究显示，有72%的目前诊断为GIST的胃肠道肿瘤最初被诊断为其他恶性肿瘤中 Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: www.peerviewpress.com/asco2003c.

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