C.E.R.A. alkalmazása renális anaemiában – a klinikai vizsgálatok eredményeinek áttekintése

1. C.E.R.A. alkalmazása renális anaemiában – a klinikai vizsgálatok eredményeinek áttekintése Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC Miskolci Nefrológiai Központ

2. CERA Epoetin methoxy-polyethylene glycol polymer 30.000 + 30.400 Da ~60.400 Da 30.400 Da

3.  T ½  EPO receptor kötődés (50x) CERA CERA CERA foszforiláció Gén aktiváció Erythroid progenitor sejt proliferáció és apoptosis gátlás

4. Farmakokinetikai különbségek 137 48,8 24,2 19,4 Macdougall IC. Curr Hemat Rep 2005;4:436-440

5. ARCTOS MAXIMA PROTOS AMICUS STRIATA RUBRA DialízisIVBA16736 CKD†SCBA16738 DialízisSCBA16740 DialízsisIV/SC PFSBA17284 DialízisIVBA16739 DialízisIVBA17283 C.E.R.A. III. fázisú klinikai vizsgálatok 2004-2006. / 29 ország / 2400 összes / 1450 CERA beteg 1x/2hét 1x/2hét C.E.R.A.adagolásigyakoriság 1x/2hét1x/4hét 1x/2hét1x/4hét 1x/2hét1x/4hét 1x/2hét1x/4hét 1x/2hét 1x/2hét Komparátor adagolásigyakoriság Epoetin3x/hét Darbepoetin1x/hét Epoetin3x-1x/hét Epoetin3x-1x/hét Darbepoetin1x/hét; 1x/2hét Epoetin3x-1x/hét Korrekciós vizsgálatok Fenntartó vizsgálatok †nem dializált CKD betegek

6. Célkitűzések és elsődleges végpontok A havonta kétszer, IV vagy SC alkalmazott C.E.R.A. alkalmas az anémia korrekciójára A C.E.R.A. biztonságossága és tolerálhatósága Célkitűzések: Korrekciós vizsgálatok Hb reagálási ráta a korrekciósés értékelési periódus alatt (a Hb ≥11 g/dL és ≥1 g/dL növekedése akiindulási értékhez képest) Átl. Hb változása kiindulási és az értékelés között Végpontok: Korrekciós vizsgálatok Az 2x vagy 1x/hónap, IV vagy SC adott C.E.R.A. fenntartja a dializált betegek Hb-szintjét a 3x-1x/hét adagolt epoetinről vagy 1x/hét illetve 1x/2hét adott darbepoetin alfáról történt direkt konverzió után A C.E.R.A. biztonságossága és tolerálhatósága Célkitűzések: Fenntartó vizsgálatok Végpontok: Fenntartó vizsgálatok Átl. Hb változása kiindulási és az értékelés között Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006; Levin et al. EDTA 2006; Sulowicz et al. EDTA 2006; Canaud et al. EDTA 2006; Spinowicz et al. ASN 2006

7. Főbevonási kritériumok Felnőtt korú (≥18 év ) CKD betegek( 3 – 5 stádium) Kiindulási Hb érték 8-11 g/dl Se ferritin ≥100 ng/mLvagy TSAT ≥20% vagyhypochrom VVT <10% Főbevonási kritériumok ≥12 hét óta rendszersen HD vagy PD kezelést kapó felnőtt korú (≥18 év ) betegek Stabilkiindulási Hb: 10.5-13.0 g/dl ≥8 hét óta változatlan epoetin alfa v. beta v. darbepoetin alfa fenntartó kezelés Se ferritin ≥100 ng/mL vagy TSAT ≥20% vagyhypochrom VVT <10% Bevonási és kizárási kritériumok Korrekciós vizsgálatok Fő kizárási kritériumok • ESA kezelés a megelőző 12 hétben • VVT transzfúzióvagy GI vérzésa megelőző 8 hétben Fenntartó vizsgálatok Fő kizárási kritériumok • Súlyos betegség a megelőző 12 hétben • VVT transzfúzióvagy GI vérzésa megelőző 8 hétben • CRP >30 mg/L • Várható élettartam <12 hónap Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006; Levin et al. EDTA 2006 Sulowicz et al. EDTA 2006; Canaud et al. EDTA 2006; Spinowicz et al. ASN 2006

8. A C.E.R.A. kezelés hatásosságát és biztonságát igazoló eredmények

9. Korrekciós vizsgálatok: magas reagálási ráta a C.E.R.A. IV vagy SC alkalmazásakor 93.3 C.E.R.A. 1x/2hét(n=135) 87.7 96.9 91.3 AMICUS Epoetin 3x/hét(n=46) 79.2 97.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Reagálási ráta (%) 97.5 C.E.R.A. 1x/2hét (n=162) 93.8 99.3 ARCTOS 96.3 Darbepoetin alfa 1x/hét(n=162) 92.1 98.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Reagálási ráta (%) Reagálás kritériuma: a kiinduláshoz képest ≥1 g/dL Hb emelkedés valamint Hb ≥11 g/dL a korrekció során VVT transzfúzió nélkül ITT populáció Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006

10. C.E.R.A. 1x/2hét SC (n=162) Darbepoetin alfa 1x/hét SC (n=162) 4 8 12 16 20 24 EgyenletesésfolyamatosHb emelkedésC.E.R.A. IV és SC adásakor Átl. (SD) Hb (g/dL) Átl. (SD) Hb (g/dL) 16 C.E.R.A. 1x/2hét IV (n=135) 15 Epoetin 3x/hét IV (n=46) 14 13 12 11 10 9 8 7 Final visit Final visit Hó Hét Hó hét 1 3 4 BL 2 5 6 8 12 16 20 24 4 AMICUS ARCTOS ITT populáció Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006

11. Korrekció: C.E.R.A. esetén kevesebb betegben alakul ki Hb >13 g/dl P<0.0001 P=0.0953 Betegek (%) Betegek (%) 33.5 17.4 12.4 8.2 C.E.R.A. IV 1x/2hét Epoetin IV 3x/hét C.E.R.A. SC 1x/2hét Darbepoetin alfa SC 1x/hét (n=135) (n=46) (n=162) (n=162) AMICUS ARCTOS ITT populációAdatok a vizsgálatok első 8 hetéből Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006

12. 0.004 0.223 -0.215 Fenntartó kezelés: C.E.R.A. más ESA-kal azonos hatásosságú Non-inferiority határ:C.E.R.A. csoportok vs komparátor Non-inferiority határ: C.E.R.A. csoportok vs komparátor 0.141 C.E.R.A. 1x/2hét IV C.E.R.A. 1x/2hétSC -0.098 0.380 0.051 -0.022 C.E.R.A. 1x/4hét IV C.E.R.A. 1x/4hét SC -0.173 0.275 -0.262 0.217 1.00 1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 -1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 -1.00 A Hb kiindulási és értékelési periódosok között mért csoportonkénti átlagolt különbsége a komparátorhoz képest (g/dL) A Hb kiindulási és értékelési periódosok között mért csoportonkénti átlagolt különbsége a komparátorhoz képest (g/dL) MAXIMA PROTOS P<0.0001 minden összehasonlításbanPP betegek;Hasonló eredményaz ITT populációban is Levin et al. EDTA 2006; Sulowicz et al. EDTA 2006 Canaud et al. EDTA 2006; Spinowitz et al. ASN 2006

13. Felette Megtartott Alatta Sikeres átállítás C.E.R.A.-rakonzisztens Hb stabilitással MAXIMA vizsgálat: az értékelési periódusban a betegek >66%-atartotta meg a kiindulási Hb ±1 g/dL szintjét Betegek (%) 80 60 40 20 0 C.E.R.A.1x/2hét IV (n=223) C.E.R.A.1x/4hét IV(n=224) Epoetin3x-1x/hét IV(n=226) ITT populáció Levin EDTA 2006

14. Hó Hét C.E.R.A. IV és SC: stabil ésfolyamatos Hb kontroll PROTOS és MAXIMA vizsgálatok: epoetin alfa vagy beta kezelés mellett stabil Hb-szintű betegek bevonásával Átl. (SD) Hb (g/dL) Átl. (SD) Hb (g/dL) C.E.R.A. 1x/2hét IV (n=223) C.E.R.A. 1x/2hét SC (n=190) C.E.R.A. 1x/4hét IV (n=224) C.E.R.A. 1x/4hét SC (n=191) Epoetin 3x-1x/hét IV (n=226) Epoetin 3x-1x/hét SC (n=191) Hosszú távú biztonság Hosszú távú biztonság Értékelés Titrálás Értékelés Titrálás Hó 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Hét 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 MAXIMA PROTOS ITT populáció Sulowicz et al. EDTA 2006; Levin et al. EDTA 2006

15. MAXIMA és PROTOS: a C.E.R.A. valamennyi dializált CKD betegben hatásos A betegek kora, neme, diabetes statusa hasonló volt a kezelt csoportokban Kezelt csoportok Valamennyi Hb érték a protokol által meghatározotttartományban maradt Hb stabilitás Amax. havonta 1x adagolt C.E.R.A. hatékonyantartja meg a dializált CKD betegek Hb-szintjét, a betegek korától, nemétől és diabetes statusától függetlenül Valamennyibeteg Ryckelynck et al. ASN 2006; Levin et al. ASN 2006

16. C.E.R.A.: jó tolerálhatóságAz AE-kjellemzők a beteg csoportra és hasonlóak a rövidebb hatású ESA-k esetén észleltekhez Ryckelynck et al. ASN 2006; Levin et al. ASN 2006 A MAXIMA és PROTOS vizsgálatokban ≥10% gyakorisággal jelzett AE-k

17. A C.E.R.A. hosszú félélet ideje havonta 1x-i adagolást is lehetővé tesz 1. Halstenson et al. 1991; 2. Macdougall et al. 1999; 3. Dougherty et al. ASCO 2004; 4. Macdougall et al. 2006

18. C.E.R.A.: új osztályaz eritropoietikus hatású gyógyszerek között A C.E.R.A. eltérő receptor kötődéseéshosszú félélet idejeakár havonta 1x-i adagolást is lehetővé tesz Új hatásmód Havi 2x-i adagolásban is hatékonyEgyenletes ésfolyamatos Hb növekedésKevesebb beteg lépi túl a javasolt Hb célértéket Anémia korrekció Sikeres direkt konverzió3x-1x/hét epoetinről és1x/1-2hét darbepoetin alfáról havonta 1x-i C.E.R.A. alkalmazásra Konverzió Hb kontroll Hosszútávú és stabil Hb kontroll havi 1x-i C.E.R.A. adagolással A ritkább adagolási frekvencia és stabil Hb-szint jobb eü. forrás gazdálkodástés potenciális egészség nyereséget jelenthet Gazdaságosság C.E.R.A. a kezelt betegcsoport biztonságossági profiljának megfelelően és más ESA-khoz hasonlóan jól tolerálható Biztonság

19. Köszönöm a megtisztelő figyelmet !