GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK (IBD) A HÁZIORVOSI PRAXISTÓL A SZAKELLÁTÁSIG

1. GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK (IBD)A HÁZIORVOSI PRAXISTÓL A SZAKELLÁTÁSIG Dr. Szalóki Tibor Ph.D. Jávorszky Ödön Kórház Gasztroenterológiai Osztály 2014.03.07.

2. A téma aktualitása • Utóbbi évtizedekben hazánkban is ugrásszerűen megnőtt az IBD-s betegek száma • Egyre több a gyermekkorban vagy időskorban kezdődő eset • Megnőtt az atípusos (indeterminált colitis) betegszám • Hatalmasra duzzadt az új ismeretanyag • Speciális szakértelem szükséges ma már • A kezelésben jelentős változás (hagyományos szerek alkalmazása finomodott, hatékonyságuk javult, biológiai szerek új távlatokat nyitottak, változott a sebészi kezelés indikációja, módszertana) bár a betegséget ma még nem tudjuk meggyógyítani!

3. IBD epidemiológiája • IBD kialakulásának közvetlen oka nem ismert • Mai ismereteink szerint a betegség genetikai, környezeti és immunológiai tényezők sajátos interakciója során alakul ki • IBD gyakorisága a világon csaknem mindenütt növekszik, közelíti a nyugati országokét • Magyarországon kb. 20 000 colitis ulcerosás(CU) és 10 000 Crohn-beteggel (CD) számolhatunk

4. Nyugat-Kelet • UC prevalencia Nyugat-Európában: 21 és 294/100 000 lakos Észak-Amerikában: 37 és 247/100 000 lakos Magyarország (Veszprém megye adatai): 142/100 000 lakos • CD prevalencia: Nyugat-Európában: 8 és 214/100 000 lakos Észak-Amerikában: 26 és 318/100 000 lakos Magyarország (Veszprém megye adatai):52,9/100 000 lakos Becsült értékek alapján Észak-Amerikában kb.1,4 millió, Európában kb. 2,2 millió IBD-s beteg lehet. Több országban a lakosság közel fél %-a IBD-s, a RA után a második leggyakoribb krónikus gyulladásos kórkép az IBD! (Loftus EV. Clinical Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease: Incidence, Prevalence, and Enviromental Influences. Gastroenterology 2004;126:1504-1517)

5. Életkor, nem, rassz, mortalitás • IBD leggyakoribb fiatal felnőttkorban, de bármely életkorban kezdődhet • Ezredforduló körül enyhe férfi dominancia • USA-ban vagy EU-ban született zsidó etnikumban gyakoribb, mint az Izraelben születettekben. Etnikai különbségek inkább függenek az életmódtól mint a genetikai háttértől • Gyakoribb városi lakosságban, mint falusiakban • CD várható életkilátása rosszabb (súlyos septicus szövődmények) UC: nem tér el, a magasabb GI kockázatot az alacsonyabb CV kiegyenlíti

6. Gyulladásos bélbetegségek genetikai háttere • Bizonyítottnak tekinthető, hogy az IBD-re való hajlam egyes esetekben genetikailag meghatározott, poligénes. • Vannak gének, melyek az IBD-re való hajlamot, mások az altípust, a klinikai lefolyást és a terápiás reagálást határozzák meg

7. Dohányzás • UC a nem dohányzók betegsége, míg CD-ben magasabb a dohányosok aránya (Harries AD et al. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis. Br Med J. 1982;285:440) • CD-ben a dohányzás hatása kedvezőtlen, hajlamosít a betegség kiújulására rontja a lefolyást, gyakoribb a műtét szükségessége, mindegyik kezelési mód hatékonyságát csökkenti. Leszokást követően sikeresebbek a kezelések, csökkennek a szövődmények, kevesebb az ismételt műtéti arány (Lindberg E et al. Smoking in Crohn’s disease: effect on localisation and clinical course. Gut. 1992;33:779-82. Cosnes J et al. Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: an intervention study. Gastroenterology. 2001;120:1093-9.)

8. Appendectomia • Véd az UC kialakulásával szemben (főleg, ha indokoltan és 20 éves kor előtt végezték)(Koutroubakis IE et al. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis:a critical review. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:277-86) • Enyhébb lefolyású az UC ilyenkor • CD esetében viszont rizikófaktor! Nem biztos, hogy megbízhatók az adatok, lehet, hogy UC-ra való hajlam együtt jár az appendicitis kialakulásának kisebb esélyével, félrediagnosztizált CD miatt appendectomia történt? Appendectomia után az effector és regulátor T-sejt egyensúlya megbomlik és igaz?

9. Laborvizsgálatok helye, szerepe IBD-ben • Véres hasmenés hátterében meghúzódó vagy táruló fertőző betegségeket ki kell zárni (relapsus során is!) a székletteny. diff. dg.-hez is indokolt • Magas láz esetén haemocultura (tályog vagy bélperf. okozta septicaemia van-e?) • HIV is járhat lázzal, fogyással véres hasmenésekkel

10. CRP • Májban termelődő akut fázis fehérje • Féléletideje 19 óra, gyorsan követi a gyulladásos folyamatot • 100 mg/l feletti értéknél mindig gondolni kell súlyos bakteriális felülfertőzésre, tályogra • Pontos funkciója nem tisztázott

11. vérkép • Hb. rendszerint alacsonyabb aktív IBD-ben (occult vagy látható vérvesztés, malabsorptio). Chr. betegség csontvelői depressziót is okozhat. • Ht. a CDAI-ban is figyelembe vett mutató • Thrombocytaszám emelkedés főleg aktív szakban • Fvs. ha jelentősen megemelkedik és balra tolt, toxicus komplikáció (toxicus megacolon) vagy tályogképződés mellett szól. Kezelés is befolyásolhatja (steroid emeli, azathioprine csökkenti, 3 G/l alatt azonnal felfüggesztendő!)

12. Máj enzimek • 5 ASA kezelés is okozhat emelkedést • Ismert IBD-ben magasabb GGT és AP szintet találtunk, primaer sclerotizáló cholangitisre (PSC) kell gondolni és AMA, IgM, serum cholesterin vizsgálat, ERCP/MRCP szükséges a diagnózishoz

13. Pancreas enzimek • IBD-ben is előfordulhat pancreas-izgalom, kb. 20 %-ban mutattak ki átmeti amiláz és lipáz emelkedést (Tromm A et al. Leber Magen Darm 1991;21:15-22.) • Enyhe pancreatitist okozhat a mesalazin, súlyosabbat az azathioprine, mely a gyógyszer teljes elhagyását teszi indokolttá

14. Urea és creatinin • Tartós mesalazin kezelés ritkán analgeticum – nephropathiát idézhet elő, tehát rendszeres creatinin és urea ellenőrzés szükséges • cyclosporin-A kezelés is súlyosan veszélyezteti a veseműködést, vérszintje és veseparaméterek, lipid-szintek ellenőrzése elengedhetetlen

15. calprotectin • Mennyisége a székletben jól tükrözi a bélnyh.-ba migrált fvs-ek mennyiségét • Igen érzékeny markere a gyulladásnak • Szobahőmérsékleten akár 1 hétig is stabil marad • Nem teljesen specifikus, mert polypusokban, daganatokban fertőzések esetén is megemelkedik • Egészségesekben 20-25 ug/ml, IBD-ben 50-500 • Igen jó negatív prediktív értékű vizsgálat a bélgyulladás kizárására

16. Hagyományos radiológiai vizsgálatok CU-ban • Natív has: perforáció és toxicus megacolon diagnosztikája • Szelektív enterographia: back-wash ileitis diagnózisában ritkán • Kettős kontraszt irrigoscopia akkor, ha teljes colonoscopia nem lehetséges a szűkület(ek) miatt

17. Hagyományos radiológiai vizsgálatok CD-ban • Vékonybél CD-ben enteroclysis • Napi rutinban a hagyományos nyeletéses vizsgálat is elfogadható • Stenotizáló vékonybél CD-ben szelektív enterographia • Kettős kontraszt irrigoscopia szűkülettel járó colon CD-ben • Fisztulographia

18. Ultrahang • Kis mélységekben az UH felbontóképessége jobb, mint a CT vagy MR • UH az egyetlen, ami a bélfal anatómiai rétegezettségét képes ábrázolni • Non invazív, ismételhető, előkészítést nem igényel • Hazánkban kevés a hozzáértő szakember

19. Mi lenne, ha lennének? • Bél UH legfontosabb indikációja a betegek követése • Intraabdominális komplikációk, abscessusok, fisztulák és szűkületek korai észlelése • Crohn betegség súlyosságának megítélése • Betegkövetés • Műtét utáni kiújulás

20. CT • Szondatöltés után végzett: CT-enteroclysis • Oralis töltéssel: CT-enterographia • Rectalis levegővel: CT-colonographia vagy virtualis colonoscopia • CT vizsgálat gyorsabb az MR-nél, rossz általános állapotú betegben könnyebben elvégezhető, hozzáférhetősége könnyebb

21. MR • Nem alkalmaz ionizáló sugárzást (többszöri ismételhetőség) • Sipolyokat jobban megjeleníti, így a műtéti megoldás tervezhető • CT-nél jobb a lágyrész felbontása megítélhető a mesenterium állapota • MR a perianalis fistulák és tályogok kimutatásának legjobb módszere (konzervatív kezelés pontos követése)

22. Endoszkópia • Kiemelkedő szerepe van a diagnosztikában. Az IBD kórisméjét a biopsiával kiegészített endoszkópos vizsgálattal tudjuk kimondani • Az esetek többségében az UC és CD elkülöníthető • Általában az akut gyulladásos tünetek lezajlása után (kb. 4. hét) kerül rá sor (addig az ismert kórokú bakteriális, vírusos stb. kórképek lezajlanak vagy bizonyíthatóak)

23. Az endoszkópos feladatai • IBD mértékének, aktivitásának, kiterjedésének, szövődményeinek leírása • Biopsiás mintavételek • Szükségessé váló endoszkópos beavatkozások (polypectomia, mucosectomia stb.) elvégzése • Carcinoma-szűrés (biopsia, kromoendoszkópia, NBI)

24. CD-ben felső panendoszkópia is szükséges • CD prevalenciája a felső GI traktusban 17-75% • Minden frissen diagnosztizált CD-ben indokolt • Tünetekkel (epig. fájd., dysphagia, dyspepsia, mellkasi fájdalom) rendelkező régi CD-ben is indokolt (eróziók, fekélyek, granularitás, hyperaemia látszódhatnak)

25. Colonoscopia • Kezelés megkezdéséhez (főleg a súlyos esetekben) elegendő a rectum és sigma megtekintése • A gyulladás kiterjedése és mértéke a kezelést befolyásolja • Rutinszerű „követés” nem szükséges, viszont refrakter esetekben, szövődmények megjelenésekor, későbbiekben dysplasia szűrésére indokolt

26. Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál I. • Akut fertőzéses kórképekben (E. coli, Campylobacter, Shigella, Salmonella, amoebiasis) a nyh. képe hasonló lehet, mint UC-ben • Ileocoecalisan a TBC ill. tu. okozhat hasonló képet • IBD-ben is lehet adenoma és carcinoma • Mikroszkópos colitisek (lymphocytás és kollagén) eseteiben ép nyh. mutatkozik

27. Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál II. • Diverticulitises vérzés gyulladt nyálkahártyával • Ischaemiás colitis: hasi fájdalom, véres székürítés idős beteg esetén merül fel. Az érintett szegmentumban petecchiák, nyh. bevérzések, fekélyek, típusosan a sigma-desc. átmenet és bal flexura területén • Segmentalis colitis eseteiben félholdszerűen érintett gyulladt sigma redők látszanak, általában diverticulosis mellett

28. Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál III. • NSAID szedőkben ileumban és a jobb colonfélben petecchiák, felületes ulcusok, foltos hyperaemia látszódhat • Irradiációs proctitis kismedencei sugárkezelés után • Solitaer rectum fekély (rectum elülső falán, székelés végén a rectum fala a zárógyűrűbe prolabál kifekélyesedik)

29. UC és CD jellemzői

30. Indigókarmin festés és colitis ulcerosa (UC) • PRCT-k alapján UC-ben több dysplasiát ismertek fel. • Kevesebb célzott biopsiával több dysplasiás területet fedeztek fel mind random esetben (Rutter, MD. et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004;53:256-60)

31. Aktivitási indexek • IBD klinikai súlyossága betegről-betegre, sőt a lefolyás során egy betegben is változik • Állapot megítélés csak több szempont alapján lehet (klinikum+endoszkópia+labor) • Specialisták, hatóságok és gyógyszergyártók igénye is, de nem igazából terjedtek el

32. CU: Truelove és Witts index(Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041-1048)

33. CU Montreali osztályozás (Silverberg M.S.,Satsangi J. Toward an integrated clinical, molecular, and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Ahmad T, et al. Can J Gastroenterol 2005;19Suppl:5A-36A)

34. Crohn’s Disease Activity Index (CDAI, Best index) (Best W.R. et al. Development of a Crohn’s disease activity index. National Coooerative Crohn’s Disease Study. Gastroenterology 1976;70:439-444.)

35. Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) • Enyhe aktivitás: 150-220 • Közepes aktivitás: 220-450 • Súlyos aktivitás: 450-600 • Remisszió értéke: 0-150

36. Indeterminált colitis (IC) • Az IBD esetek 8-10%-ában nem lehet eldifferenciálni az UC-t a CD-től, főként a súlyos, fulmináns esetekben • Eredetileg a resecatumok pathológiai leírására használták olyan esetekre, ahol aprólékos szövettani feldolgozás után sem lehetett különbséget tenni CD és UC között • Mára sokan a biopsiák során észlelt bizonytalanságok ill. a klinikailag kevert képet mutató esetekre használják • Montreali kongresszus ajánlása alapján az IC dg-t csak colectomia resecátumának leírására szabad alkalmazni, és a nem klasszifikálható (inflammatory bowel disease, unclassified-IBDU) jelzőt kell alkalmazni minden klinikailag vagy szövettanilag bizonytalan esetben

37. CU kezelése - proctitis • Első választandó a mesalasin kúp napi 1 gramm adagban. • Alternatíva lehet a klizma, enema vagy hab (mesalazin, budesonid) • Kúpot a betegek jobban tolerálják, nagyobb lokális gyógyszer koncentráció érhető el velük, • Nem kellő hatás esetén oralis mesalasin lokális kezeléssel kombinációban, mert önmagában ez kevéssé hatékony • Kombinált helyi kezelés szinergizmusban van • Oralis mesalasin önmagában csak akkor, ha a beteg nem tolerálja a helyi kezelést

38. Bal oldali CU • Mérsékelt-közepesen súlyos esetekben lokális(1 g)+oralis mesalazin (>2 g) kombinációja • Lokális mesalasin hatékonyabb, mint a rektális steroid • Lokális mesalazin vagy oralis mesalazin önmagában kevéssé hatékony, mint a kettő kombinációja

39. Amennyiben nincs 2 héten belüli javulás • Szisztémás steroid indokolt! (40-60 mg prednisolon) • Mesalazin dózisnövelés (mellékhatás aránya nem növekszik) • A mesalazin készítményeknek más-más a farmakokinetiája, betegenként eltérhet a hatékonyság is, ezért nem helyettesíthetők szabadon egymással.

40. Kiterjedt CU kezelése • Mérsékelten-közepesen súlyos UC első választandó kezelése a localis mesalazin (1 g) + oralis mesalazin(>2g) • Szteroid adása indokolt, ha 2 héten belül nincs megfelelő javulás, ill., ha a beteg megfelelő fenntartó kezelés mellett esett vissza (40-60mg prednisolon vagy ekvivalens methylprednisolon)

41. Kiterjedt CU kezelése • Steroid induló adagja 0,75-1,0 mg/tskg prednisolon vagy megfelelője • Nem helyes kis adagot adni és hatástalanság esetén emelni • Nem ajánlottak extrém dózisok, csak a mellékhatások száma és súlyossága nő, a hatékonyság nem • Lokális steroidot is adhatunk mellette

42. Steroid • Lokális steroid oralis kezeléssel kombinálva javítja a hatékonyságot • Budesonid MMX (UCERIS) oralisan adva hatást mutatott • Steroidot fokozatosan csökkenteni kell, a leépítés módja alig befolyásolta a rövid távú kiújulást és a hosszabb távú kimenetelt • Gyorsan hat (7-14 nap), fő probléma a komoly mellékhatások megjelenése • Nem alkalmasak a remisszió fenntartására

43. Steroid rezisztencia • ha legalább 0,75mg/tskg prednisolon (vagy ekvivalense) mellett a betegség 4 hét után is aktív • Mechanizmusa: öröklött hiba a receptor-, a szignál funkciókban vagy farmakogenetikai defektus a steroid anyagcsere egyes lépéseiben

44. Steroid dependencia • ha 3 hónap alatt nem lehet 10 mg prednisolon vagy 3 mg budesonid alá csökkenteni az adagot úgy, hogy ne legyen relapsusa a betegnek • vagy ha elhagyásuk után 3 hónapon belül relapsus következik be

45. Súlyos colitis kezelése kiterjedéstől függetlenül • A beteg kórházi kezelést igényel, életet veszélyeztető állapot • Gasztroenterológus és vastagbél sebészetben járatos sebész együtt observálja a beteget (nativ hasi rtg, labor, vitális paraméterek, stb.) • Tilos agresszív vizsgálat, tilos perisztaltika gátló (spasmolyticum, narcoticum, hasmenés gátló)

46. CU: Truelove és Witts index(Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041-1048)

47. Súlyos colitis kezelése kiterjedéstől függetlenül • Iv steroid (60 mg methylprednisolon) • Ha 7-10 napon belül nincs javulás (később már nem várható), proctocolectomia mérlegelendő • Centrumban cyclosporin (iv. 2 mg/kg/nap) vagy infliximab (5mg/kg infúsióban) • Amennyiben az állapot további 5-7 nap alatt nem javul vagy romlik, colectomia!

48. Mit nem? • Totál parenteralis táplálás előnye nem igazolható (csak toxicus megacolonban ill. súlyos hiányállapotokban kiegészítésül jav.) • A betegség lefolyására az antibiotikumoknak nincs hatása, csak a kísérő infekciókra ill. annak megelőzésére adjuk • 5-ASA-tól ebben a súlyos állapotban hatás nem várható • Azathioprinnak nincs haszna, mivel a hatásra csak hónapok múlva számíthatunk • LMWH/heparin a thromboemboliás szövődmények megelőzésére adható, a colitisre nincs hatása

49. A kezelés értékelése • A steroid hatását általában a 3. napon mérjük le (székletszám, láz, CRP, natív hasi felv.). A betegek 67%-a javulni szokott az iv. steroidra • Ha nem javult: sebészeti konzílium és cyclosporin/infliximab. Nem tudható előre, hogy hatékony lesz-e és hogy melyiket érdemes választani • Ha nincs további javulás/romlás van 4-7 nap múlva: colectomia indikált, nincs további gyógyszeres kezelési lehetőség • Nagy adagú steroiddal kezeltekben a két fenti szer a perioperatív septicus szövődmények kockázatát jelentősen növeli!

50. Súlyos colitis szövődményei • Toxicus megacolon(colon egészének vagy egy segmentumának tágulatát –több, mint 6 cm-, melyhez szisztémás toxicus tünetek társulnak • Perforáció, melynél a halálozás ma is 50% körüli, többnyire a toxicus megacolon szövődménye, sürgős műtétet igényel • Vérzés ritka, sürgős műtétet igényel