Quais as evidências para o tratamento da PAV ?

1. Quais as evidências para o tratamento da PAV ? Antimicrobiano inalatório Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro simonenouer@hucff.ufrj.br

2. Otimização do uso de antibióticos? • Morbidade/Mortalidade • atraso no diagnóstico e início do tto; • escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose. • Multirresistência • Custo

3. Farmacocinética / Farmacodinâmica dos antimicrobianos FC: absorção, distribuição, concentração e eliminação do fármaco FD: relação entre a concentração do fármaco e seu efeito antimicrobiano A concentração inibitória mínima (CIM) é um importante marcador da potência do antibiótico

4. Papel da Farmacodinâmica: OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA (fechar a janela de seleção de resistência) = PATÓGENOS MORTOS (não sofrem mutação)

5. Otimização da antibioticoterapia requer mais do que apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é susceptível ATB certo + Dose certa + Administração certa ATB Toxicidade FD FC Resistência Hospedeiro Bacteria Infecção Defesas do hospedeiro McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004

6. Trato respiratório como alvo • Biofilme • Esterilização do pulmão – resultado almejado • Antimicrobianos concentração sustentada • Mucosa brônquica • Fluido epitelial • Macrófagos alveolares • Escarro Flume. Pharmacother 2002

8. Uso de antimicrobianos inalados • Fibrose cística terapia de infecção crônica por P. aeruginosa • HIV profilaxia de P. jirovecii - pentamidina • Neutropênicos pneumonia por Aspergillus - anfotericina B • PAV – prevenção e terapia Wood. Pharmacother 2000

9. Racional • Penetração pulmonar limitada (vancomicina) • Toxicidade (aminoglicosídeos) • Multirresistência (CIMs altas)

10. Liberação de novos ATBs pelo FDA Redução de 56% No de Antimicrobianos novos Alto custo por produto aprovado Tratamento de curta duração Vários com a mesma finalidade Spellberg. Clin Infect Dis 2004

11. Racional Vantagens: • Minimizar evento adverso • Menos exposição sistêmica da droga (menor resistência induzida?) • Otimizar a farmacodinâmica • Alta concentração no local da infecção • Diminuição da absorção sistêmica Cole. J Chemother 2001

12. Concentrações de Tobramicina • Escarro • Via sistêmica = 1 – 8 µg/g • Via inalatória = 1200 µg/g • Sangue • Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL • Via inalatória = 1 µg/mL Smith. J Pediatr 1988

13. Variáveis • Antibiótico • Classe (aminoglicosídeos, polimixinas) • pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes • Dispositivo inalatório • Tamanho da partícula gerada • Dispersão nas vias aéreas Flume. Pharmacother 2002

14. Antibiótico • Osmolaridade: 150 – 550 mOsm • pH: 4,5 – 8,7 • Concentração de cloro: 31 – 300 mM • Adjuntos –free • fenol – neurotóxico • bissulfetos – bronco-constrição, sibilos • parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas Flume. Pharmacother 2002

15. Qual a dose? • Concentração 25x maior que a CIM ( 400 µg/g no escarro ) • Breakpoint de P. aeruginosa escarro • S < 64 R > 128 Morosini J Clin Microbiol 2005 • Tobramicina • 300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g Smith. J Cys Fib 2002

16. Tipo de nebulizador • Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato • Superar o escarro (muco): formação de barreira mecânica e inibição de Atbs. • Concentração deve ser 25x CIM do escarro • Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ) • > 5µ em VAS • < 5µ nos alvéolos Campbell. Chest 1999 Brain. Am Ver Resp Dis 1979

17. Aerossol versus instilação Wood. Pharmacother 2000

18. O que se sabe sobre este assunto: • Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias • Tobramicina > gentamicina > amicacina • Erradicação ou diminuição da carga bacteriana (P. aeruginosa) • Diminuição do volume do escarro • Menos hospitalizações/ano • Pouca toxicidade • Melhora da FEV1 Yankaskas. Chest 2004

19. O que sabemos de terapia de PAV? Pubmed: 1950 – 2007 “Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal” Estudos controlados randomizados: Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM) Ioannidou. JAC 2007

20. Ioannidou. JAC 2007

21. O que sabemos de terapia de PAV? Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study Hallal. Surg Infect 2007 Randomizado, duplo-cego Coorte de pts sob VM (108), 10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter Tobi aerossol ou Tobra IV Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização) CPIS e MODS para acompanhamento Medida – resolução de pneumonia TOBI = TOBRA

22. Pseudomonas aeruginosaColistina aerossolizada Diagnóstico S adicional Colistina Antimicrobiano EV Resposta Pneumonia (1) Nenhum 150mg 2x Ceftazidima Favorável + DPOC (2) CTZ, AZT Aztreonam SARA Gentamicina 100mg 2x Gentamicina Favorável Bronquite Pip, CTZ, AZT 150mg 2x Ceftazidima Favorável Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.

23. PolimixinaTerapia tradicional de pneumonia porP. aeruginosa e Acinetobacter * Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline Linden. CID 2006

24. Terapia de resgate • Série de casos • Pts com PAN-R • 14 VAP (falência com polimixina IV) • 05 TQB • Polimixina B 500.000UI 2x dia aerossolizada • VAP: + poli B IV • Cura: 53% • Melhora clínica: 42% • Falência: 1 Pereira. DMID 2007

25. Para qual Pneumonia? • Qual % PAV microbiologicamente documentadas? • O que fazer com pneumonias sem documentação microbiológica? • Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica (3-5 dias após) • Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI? • Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)

27. ResumoAntimicrobiano inalatório para PAV • Poucos estudos clínicos • Sem recomendação formal para rotina • Impacto em resistência desconhecido • Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico? • Terapia de resgate: individualizado

28. Simone Nouér Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro simonenouer@hucff.ufrj.br