ANTIBIOTICOS: 1. Generalidades y Métodos de Estudio 2.Antibióticos activos sobre cocos Gram positivos 1era Parte Trimeto

1. ANTIBIOTICOS:1. Generalidades y Métodos de Estudio2.Antibióticos activos sobre cocos Gram positivos 1era ParteTrimetoprim/Sulfametoxazol

2. Antibiótico MOLECULA NATURAL, SINTETICA O SEMISINTETICA CAPAZ DE INDUCIR LA MUERTE O DETENER EL CRECIMIENTO DE UNA POBLACION BACTERIANA.

3. 1932, Descubrimiento de las Sulfonamides 1952, Descubrimiento de la Erythromycin 2000 1900 1962, Surgimiento de las Quinolones 1980’s, Disponibles las Fluoroquinolonas 1928, Descubrimiento de la Penicillina 1940’s:Penicilina comienza a comercializarse, sintesis de cefalosporinas Historia de los antibióticos Linea temporal de eventos 1956, Se introduce la Vancomicina Disponible el Linezolid

4. Inhibición de la pared ß-lactámicos Glicopéptidos Fosfomicina Bacitracina Replicación del DNA (DNA girasa) Quinolonas Síntesis proteica 50S: Eritromicina Clindamicina Metabolismo del ácido Fólico Trimetoprim Sulfonamidas Síntesis proteica 30S: Aminoglucósidos Tetraciclina CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS Según sitio blanco

5. LUEGO DE LA INTRODUCCIÓN DE UN NUEVO ANTIBIOTICO TARDE O TEMPRANO SE DESARROLLA RESISTENCIA AL MISMO

6. RESISTENCIA ANTIBIOTICA Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir la acción de cierto antibiótico.

7. TIPOS DE RESISTENCIA NATURAL: propia del microorganismo. Por ejemplo: resistencia a la vancomicina en bacilos gram negativos ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a lo largo del tiempo. Por ejemplo: resistencia a penicilina en S.pneumoniae

8. RESISTENCIA ANTIBIOTICA Se habla de resistencia en tres niveles: 1-Mecanismo de resistencia: codificado por la célula bacteriana 2-Resistencia poblacional 3-Resistencia de una población que esta produciendo una infección-

9. RESISTENCIA ANTIBIOTICA • Mecanismo molecular utilizado por la célula bacteriana para resistir la acción de los antimicrobianos. 1. MECANISMOS DE RESISTENCIA • HIDRÓLISIS O INACTIVACION ENZIMÁTICA • TRASTORNOS DE PERMEABILIDAD • Alteración de influjo • Eflujo • ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION

10. Bomba de eflujo Genes de resistencia Enzima hidrolizante antibiótico plásmido antibiótico Enzima hidrolizante Célula bacteriana antibiótico cromosoma

11. RESISTENCIA DE UNA POBLACION • Capacidad de una cepa de resistir a la acción • de una concentración dada de un antibiótico • en un medio de cultivo.

12. RESISTENCIA DE UNA POBLACION • PRODUCIENDO UNA INFECCION Eficacia Terapéutica

13. ¿Cómo predecir desde el laboratorio el éxito terapéutico? ESTUDIOS DE SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA • PRUEBAS CUANTITATIVAS • PRUEBAS CUALITATIVAS

14. ESTUDIOS DE SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA • PRUEBAS CUANTITATIVAS • ESTANDARIZADOS: CLSI • CIM-mínima concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de una población bacteriana (inoculo estandarizado 5  10 5 UFC/ml). • CBM- mínima concentración de antibiótico capaz de matar el 99,9% de una población bacteriana (inoculo estandarizado inicial). • MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO, DILUCION EN AGAR, GRADIENTE ANTIBIOTICO

15. Mismo Inóculo Punto de quiebre= 8 ug/ml Concentraciones crecientes de antibióticos

16. E-TEST

18. Sensibilidad vs. Resistencia Puntos de quiebre o puntos de corte microbiológicos Se establecen de acuerdo a: COMPORTAMIENTO BACTERIANO • Distribución poblacional • Presencia de mecanismos de resistencia FARMACOCINÉTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS • Biodisponibilidad • Efecto post antibiótico RESPUESTA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA.

19. PRUEBAS CUALITATIVASDISCO DIFUSION Método estandarizado de acuerdo a CLSI • Preparación y estandarización del inoculo • Inoculación de las placas • Aplicación de discos • Incubación • Medida de zonas de inhibición • Control de calidad

20. Cepa ATCC

21. OTROS METODOS PARA DETECTAR RESISTENCIA: Pruebas directasEjemplo: INVESTIGACION DE BETA LACTAMASADETECCION DE GENES DE RESISTENCIAEjemplo: mecA

22. Los conocimientos de la farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos son necesarios para la adecuada interpretación de los estudios de sensibilidad.

23. Farmacocinética • Concentraciones séricas máximas (Cmax) • Tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima (Tmax) • Vida media plasmática • Tasa de unión a proteínas • Difusión a los diferentes tejidos e incluso difusión intracelular • “Barreras a la penetración de los antibióticos (Ej: LCR, próstata )

24. Farmacodinamia • Interacción del antibiótico con el microorganismo causal de la infección y con la flora normal • De acuerdo a actividad y duración del efecto bactericida: • Antibióticos tiempo-dependientes • Antibióticos concentración dependientes

25. Características Farmacocinéticas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo • Relación Dosis-Antibióticos • Antibióticos dosis dependientes • ABC/CIM = K0>K1>K2 • Relación Pico/CIM (Ej:Aminoglucósidos y Quinolonas) • Antibióticos Dósis Independiente: • Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)

27. 2000 A.C. Come este trozo de raízAño 1000: Comer estas raíces es una costumbre pagana. Repite esta plegaria1850: Esta plegaria es una nueva superstición. Bebe esta poción.1920: Esta poción esta preparada con aceite de serpiente. Toma esta pastilla.1950: Esta pastilla es ineficaz. Toma penicilina.1955: Oh!!! Los microorganismos se han hecho resistentes a este antibiótico. Toma tetraciclina.1960-2000: Otros 40 oh!!!!Toma este antibiótico más potente.2002: Los microorganismos han vencido. Come este trozo de raíz. Fuente:OMS

28. Trimetoprim-Sulfametoxazol

29. Estructura química • Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana. • Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3′,4′,5′-trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de tener actividad antimicrobiana propia esta droga fue sintetizada como un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la actividad de las sulfonamidas.

30. Actividad antimicrobiana • Las sulfonamidas interfieren con la formación de ácido fólico en las bacterias mediante la inhibición competitiva de la enzima bacteriana dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista microbiológico las sulfonamidas sintéticas son un único agente que opera por homología estructural con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía metabolica que lleva al ácido fólico. • El Trimetoprim es también un agente antibacteriano sintético que pertenece al grupo de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como un antifolato, un análogo del ácido fólico, que inhibe competitivamente la reducción del dihidroflolato al tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). • Esta reacción enzimática es crucial en todas las células, ya que es necesaria para la síntesis del nucleótido Timina (ADN). • Ambos ejercen un efecto bacteriostático.

32. Sulfametoxazol Trimetoprim

33. Espectro de actividad antimicrobiana • El TMP-SMX es activo contra algunas cepas de Cocos gram (+), Bacilos gram(+), Bacilos gram (-), Cocobacilos gram (-) y algunos otros como Chlamydia trachomatis, Nocardia y Pneumocystis carinii. • No cubre a los anaerobios, las micobacterias y el Treponema pallidum

34. Farmacología • Vías de Administración: • Oral: Alcanza picos en suero de 1 μg/ml luego de 1-4 horas después de la ingestión • Intravenosa: Se logran concentraciones en suero de 3.4 μg/mL luego de 1 hora de administrado. Con dosis repetidas el pico de trimetoprim puede aproximarse a los 9 μg/mL. Es posible alcanzar niveles similares con la terapia oral pero solamente después de 2-4 horas de ingerido el antibiótico.

35. Farmacocinética • El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) a nivel del TGI (El TMP en 2 horas y el SMX en 4 horas). • Para obtener el máximo efecto sinérgico la relación en las concentraciones séricas pico debe ser de 20:1 de SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1 (Ej.: Bactrim). • El 45% del TMP y el 70% del SMX se unen a proteínas. La vida media plasmática para el TMP es de 6 a 17 horas vs. 9 horas para el SMX. El TMP al ser más lipofílico que el SMX, alcanza concentraciones más altas en varios tejidos y fluídos corporales. • Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones. También atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna. • Estos compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un 80% por vía renal y 20% por vía hepática. Se necesita ajustar la dósis si está comprometida la función renal.

36. Toxicidad e interacciones • Efectos adversos gastrointestinales: Puede producir anorexia, náuseas, vómito y diarrea en un 10% de los pacientes. • Reacciones de Hipersensibilidad: Principalmente en la forma de rash o fiebre; ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en los pacientes con VIH. • Otros: Hipercalemia, meninigitis aséptica y meninigoencefalitis, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, hemólisis, necrosis hepática fulminante, hepatitis y nefritis Intersticial • Interacciones: Potencia efecto de Warfarina, hipoglicemiantes orales, Fenitoína y Metrotexate, por desplazarlos de las proteínas.

37. Ap. genitourinario Ap. respiratorio Oido-Nariz-Laringe T.G.I. Uso Clínico • 1. Infecciones urinarias no complicadas (por pátogenos no resistentes). 2. IVU crónica o recurrente (por patógeno sensible) 3. Prostatitis, orquitis y epididimitis. • 1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. 2. Neumonía por Legionella y Pneumocystis carinii. 3. Nocardiosis, ya sea pulmonar o en otros órganos. 4. Granulomatosis de Wegener, (limitada a pulmón o sin vasculitis diseminada) 5. Neumonía Adquirida en la Comunidad (Aunque hay muchos neumococos resistentes) • 1. Sinusitis aguda. 2. Otitis media aguda. • 1. Diarrea del viajero causada por E. Coli productora de enterotoxinas. 2. Shigellosis, isosporiasis , ciclosporiasis, fiebre tifoidea (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera. 3. Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria.

38. Mecanismos de Resistencia • Cromosómica: La resistencia a Trimetoprim está dada por mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibiótico. La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada. • Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. • Plasmídica: La resistencia a ambos antibióticos se da por la portación de variantes no alélicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa)

41. Ácido dihidrofólico Trimetoprim