L’USO DEL PLACEBO E IL DISEGNO DI NON-INFERIORITA’ NEGLI STUDI CLINICI

1. Confente A1, Bastarolo D1, Joppi R2, Mirandola M3, Mezzalira L2 1 Farmacista - Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco - Regione Veneto; 2 Farmacista - Servizio Farmaceutico Territoriale - ULSS 20 Verona; 3 Statistico - Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco - Regione Veneto L’USO DEL PLACEBO E IL DISEGNO DI NON-INFERIORITA’NEGLI STUDI CLINICI • INTRODUZIONE • I Comitati Etici (C.E.) hanno il delicato compito di valutare gli aspetti scientifici ed etici dei protocolli di studio al fine di tutelare i pazienti coinvolti e di promuovere la crescita delle conoscenze scientifiche per migliorare la salute pubblica. • OBIETTIVI • Valutare l’appropriatezza /eticità dell’impiego del placebo e del disegno di non-inferiorità negli RCT pertinenti all’area CV esaminati dal C.E. dell’ULSS 20 • MATERIALI E METODI • i protocolli dell’area cardiovascolare (CV) valutati dal C.E. dell’Azienda ULSS 20 di Verona nell’ultimo anno; • le evidenze riportate in BNF; Clinical Evidence; Cochrane Library e le linee guida EMEA per valutare l’appropriatezza dell’impiego del placebo; • range (±Δ) compatibile con la non-inferiorità dei trattamenti confrontati RISULTATI: impiego del placebo I protocolli valutati nell’ultimo anno dal C.E. dell’Azienda ULSS 20 nei quali viene impiegato il placebo come comparator e afferenti all’area CV sono stati complessivamente 3 e in ciascuno di questi casi, sulla base della letteratura scientifica disponibile, la scelta del placebo è risultata corretta. Obiettivo primario Studio A: valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione definita dai medici come ad alto rischio. Studio B: valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento con n-3 PUFA nel ridurre la mortalità in pazienti con sindrome metabolica o diabete di tipo 2 di recente insorgenza. Studio C: valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia a lungo termine e la sicurezza di un nuovo acquaretico in pazienti ospedalizzati per peggioramento dello scompenso cardiaco. RISULTATI: disegno di non-inferiorità Obiettivo primario Confrontare l’efficacia, in termini di superiorità e qualora questa non venisse dimostrata testare la non-inferiorità, del farmaco proposto vs placebo. L’end-point considerato è la mortalità per qualsiasi causa in pazienti ospedalizzati per CHF in fase di peggioramento. Considerazioni statistiche Superiorità: il trattamento in studio è più efficace del placebo se riduce la mortalità del 20%. Non-inferiorità: il farmaco proposto viene considerato non-inferiore al placebo fino ad un aumento della mortalità pari al 25% (HR 1,25). In termini pratici, significa considerare il farmaco proposto non-inferiore rispetto al placebo, benché sia causa di 6 morti in più ogni 100 soggetti trattati, rispetto a quanto avviene somministrando il placebo. DISCUSSIONE Studi epidemiologici hanno evidenziato una correlazione fra elevato consumo di pesce/n-3 PUFA e riduzione della mortalità totale e della morte improvvisa. Obiettivo dei due studi è la valutazione dell’efficacia degli n-3 PUFA in prevenzione primaria, l’uno su una popolazione di soggetti ad alto rischio cardiovascolare, l’altro su soggetti affetti da sindrome metabolica o diabete di tipo 2 di recente insorgenza, che costituiscono una particolare popolazione di soggetti a rischio. L’impiego del placebo quale comparator viene ritenuta appropriata, in quanto non esistono evidenze sull’efficacia del trattamento in studio in prevenzione primaria. Nel terzo protocollo esaminato il farmaco proposto, appartenente alla nuova categoria degli acquaretici, viene aggiunto alla migliore terapia disponibile e pertanto il confronto con placebo risulta essere appropriato. DISCUSSIONE Si ricorda che in passato sono stati sospesi tre studi in ambito cardiovascolare, per i quali le analisi effettuate ad interim avevano evidenziato un incremento della mortalità dal 23% al 34%. CONCLUSIONI L’impiego improprio di placebo quale comparator e il disegno di non-inferiorità pongono importanti interrogativi etici: quali potenziali vantaggi derivano dall’entrata in commercio di nuovi farmaci che non apportano nulla di nuovo rispetto a quelli già presenti sul mercato? E quali vantaggi possono derivare dalla registrazione di farmaci per i quali non è dimostrata la superiorità almeno rispetto al placebo? Se questi farmaci apportano delle innovazioni in termini di riduzione degli effetti collaterali, di incremento della compliance o di una più semplice somministrazione, perché non saggiare la superiorità valutando questi end-pointS? • BIBLIOGRAFIA • Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) – Note for guidance on clinical investigation of medicinal products – EMEA www.emea.eu.int. • Clinical evidence – 11 - June 2004. • British National Formulary. • Siscovick DS et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain Ω-3 polyunsatured fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363-67. • Ascherio A et al. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake and the risk of coronary disease among men. N Eng J Med 1995; 332:977-82. • Albert CM et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Eng J Med 2002; 346: 1113-18. • Hu Fb et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and the risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002; 287: 1815-21 • Garattini S et al. How can research ethics committees protect patient better? BMJ 2003; 326: 1199-1201. • Barbieri P, Marubini E. Gli studi di equivalenza nella malattie cardiovascolari. Ital Heart J Suppl 2004; 5: 267-75. • DeMets et al. The agonising negative trend in monitoring of clinical trials. The Lancet 1999; 354:1983-88.