Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes

1. Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes Een ‘kort’ overzicht van geneesmiddelen, interacties & aandachtspunten. Peer de Graaf, ziekenhuisapotheker. Afdeling ‘Klinische Farmacologie & Apotheek’, VU medisch centrum; Amsterdam.

2. Inhoudsopgave: • Pathofysiologie van diabetes • Behandeling van diabetes • Beschikbare middelen bij diabetes: • sulfonylureumderivaten • thiazolidinedionen • dipeptidylpeptidase-4-remmers • glucagonachtig peptide-1-agonisten • overige bloedglucoseverlagende middelen • insulines • Bijwerkingen • Interacties

3. Pathofysiologie van diabetes Verschillende vormen….: • Diabetes mellitus type 1 (DM1); • Latent auto-immune diabetes in adults (LADA); • Diabetes mellitus type 2 (DM2); • Maturity-onset diabetes of the young (MODY); • Maternal-inherited diabetes and deafness (MIDD); • Zwangerschapsdiabetes Algemeen kenmerk: te hoge bloedglucosewaarden.

4. Pathofysiologie van diabetes Globale indeling diabetes + kenmerken: • Type 1: voorheen: insuline-afhankelijk • Absoluut insuline gebrek (geen functionerende β-cellen) • Jonge patiënten (vaak < 18 jaar) zonder overgewicht • Acute complicaties van diabetes (keto-acidose) • Type 2: voorheen: insuline onafhankelijk • Relatief insuline gebrek (wel functionerende β-cellen) • Oudere patienten met overgewicht • Chronische complicaties (mn. vasculair) • Verminderde respons op insuline • Insuline-resistentie (centrale adipositas, hypertensie, gestoorde glucosetolerantie en stoornissen in het vetspectrum: metabool syndroom)

5. Pathofysiologie van diabetes Complicaties ten gevolge van diabetes: • Korte termijn: acute situaties • polydipsie/-urie: vaak dorst, veel plassen • vermoeidheid • schimmelinfecties • keto-acidose Acute complicaties komen relatief minder vaak voor: • Betere genees- en hulpmiddelen • Betere instelling op bloedglucosewaarden (o.a. nuchter, HbA1c) • Intensievere begeleiding in 1e en 2e lijn (ketenzorg)

6. Pathofysiologie van diabetes Complicaties ten gevolge van diabetes: Lange termijn: chronische gevolgen Microvasculaire complicaties: nefropathie: nierschade (nierfunctiestoornissen) neuropathie: (tast)zenuwschade (ulcera, impotentie, gastroparese) retinopathie: oogzenuwschade (visusstoornissen) Macrovasculaire complicaties: hypertensie hypercholesterolemie Veel co-morbiditeiten: bron voor problemen…. Poly-farmacie: meer kans op farmacologische problemen (interacties!) Therapietrouw patiënt wordt snel slechter…. (o.a. bijwerkingen)

7. Behandeling van diabetes Algemene doelstellingen therapie1,2: Preventie van complicaties op korte EN lange termijn! • Normalisering glucose- / HbA1c-waarden: • Glucose: nuchter: 4 – 7 mmol/l; 2 uur postprandiaal: < 9 mmol/l • HbA1c: < 7 % • Behandeling hypertensie (systolisch < 140mm) • Regulatie van lipiden/cholesterol (o.a. statines) 1: NHG-standaard Diabetes Mellitus 2 (2006) 2: NHG-standaard Cardiovasculair Risico Management (2006)

8. Farmacotherapeutische opties: Diabetes type 1: • Insulines: • Kortwerkend • Middellangwerkend • Langwerkend • Bi-fasische mengsels Diabetes type 2: • Metformine • Sulfonylureum-derivaten • Thiazolidinedionen • Dipeptidylpeptidase-4-remmers • Glucagonachtig peptide-1-agonisten • Insulines

9. Metformine: Plaats in de therapie: • 1e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen • Dosering: 500-850 2-3dd; max. 3dd 1000mg (tijdens/na eten). Farmacologisch werkingsmechanisme: • Remming gluconeogenese + glycogenolyse (lever/spieren) • Toename perifere gevoeligheid insuline • Verhoging intracellulaire opname + verbruik glucose • Remming opname glucose

10. Metformine: Meest voorkomende bijwerkingen: • > 10%: maagdarmklachten (braken, diarree; vaak reversibel!) • 1-10%: smaakstoornissen • < 1%: huidreacties (jeuk, roodheid), Vit B12 tekort Contra-indicaties: • Lactaat-acidose! • Verminderde nierfunctie (invloed op klaring) • Hypoxie: door verstoorde circulatie of longlijden (zie boven) • Leverfunctiestoornis, vasten, slecht ingestelde diabetes

11. Metformine: Interacties: Ritonavir: remt de afbraak van metformine Contrast/NSAID’s: kan nierfunctiestoornis veroorzaken! Bijzonderheden: Zeer oud middel, terug van weggeweest…. Zeer veel bewijs voor effectiviteit op klinisch relevante eindpunten Niet ongevaarlijk: kans op lactaat acidose, nierfunctie = belangrijk Goed inzetbaar indien risicofactoren goed ingeschat worden

12. Sulfonylureum-derivaten: • Plaats in de therapie: • 2e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen + metformine • Dosering: afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd) • Tolbutamide: 500mg 1dd; max. 2.000mg 1dd • Gliclazide retard: 80mg 1dd; max. 80mg 3dd (middellang werkend!) • 30mg 1dd; max. 120mg 1dd (lang werkend!) • Glimepiride: 1mg 1dd; max. 6mg 1dd (sterk werkend!) • Farmacologisch werkingsmechanisme: • Stimulatie insuline-secretie β-cellen: meer insuline afgifte. • Milde remming gluconeogenese en glucogenolyse (lever/spier) • Door invloed op insulineproductie: grotere kans op hypoglykemieen!

13. Sulfonylureum-derivaten: • Meest voorkomende bijwerkingen: • Hypoglykemie: vooral bij sterk en lang werkende middelen! • Maagdarmklachten (braken, diarree; reversibel!) • Gewichtstoename (2-5 kg) • Zelden: bloedbeeldafwijkingen, leverstoornissen, fotosensibilisatie • Contra-indicaties: • Overgevoeligheid; kruisreacties op sulfonamiden/thiazide is gemeld • Ernstige ziekte: glucosehuishouding instellen met insuline! • Leverfunctiestoornis: gestoorde gluconeogenese (hypoglykemie)

14. Interacties: Ritonavir: remt de afbraak van Sulfonylureum-derivaten β-blokkers: maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie Bijzonderheden: Veel invloed op insuline-secretie: grotere kans op hypoglykemie! Relatieve toename van gewicht (2-5 kg) Vrijwel altijd gecombineerd: metformine en/of DPP-4/thiozinolinedion Gelijktijdig gebruik van alcohol kan ‘flushing’ geven Sulfonylureum-derivaten:

15. Thiazolidinedionen: • Plaats in de therapie: • 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat • Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat • Soms ook monotherapie (uitz., niet bewezen effectief) • Dosering: Pioglitazon: 15mg 1dd; max. 45mg 1dd • Farmacologisch werkingsmechanisme: • Beinvloeding intracellulair glucose- en vetmetabolisme. • Weefselgevoeligheid voor insuline stijgt. • Hogere glucoseopname in vet-, spier- en levercellen

16. Thiazolidinedionen: Meest voorkomende bijwerkingen: > 10%: botfracturen ♀, oedeem, gewichtstoename, visusstoornissen, bovenste luchtweginfectie, lichaamszwakte < 1%: sinusitis, insomnia Combinaties (1-10%): Metformine: anemie, hoofdpijn, artralgie, hematurie, impotentie SU-derivaat: duizeligheid, flatulentie Metformine/SU: hypoglykemie, stijging CK (spieren) Insuline: oedeem, hartfalen, dyspneu, hypoglykemie Contra-indicaties: Hartfalen Leverfunctiestoornis (matig/ernstig)

17. Thiazolidinedionen: Interacties: Insuline: vergrote kans op hartfalen….! NSAID’s: kunnen nierfunctiestoornis + oedeemvorming! Bijzonderheden: Vergrote kans mycardinfarct: registratie rosiglitazon geschorst Meer ernstige bijwerkingen dan eerst gedacht (vgl. rofecoxib!) Relatief beperkte plaats in geneesmiddelen therapie

18. DPP4-remmers: • Plaats in de therapie: • 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD • Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD • Dosering: afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd) • Saxagliptine: 5mg 1dd • Sitagliptine: 100mg 1dd • Vildagliptine: 50mg 2dd (TZD/Metf); 50mg 1dd (SU); max. 100mg/dag • Farmacologisch werkingsmechanisme: • Inhibitie DPP4: verlengde werking van incretines: GLP-1/GIP • Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte • Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie

19. DPP4-remmers: • Meest voorkomende bijwerkingen: sitagliptine • > 5%: luchtweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, obstipatie, duizeligheid, artrose, pijn in de extremiteiten, pancreatitis. • Combinaties (1-10%): • Metformine: misselijkheid • SU-derivaat: hypoglykemie • Thiazolinedion: hypoglykemie, winderigheid, perifeer oedeem • Metformine/SU: hypoglykemie, obstipatie • Metformine/TZD: hypoglykemie, diarree, braken, hoofdpijn, perifeer oedeem • Insuline: hypoglykemie, hoofdpijn, influenza • Contra-indicaties: • Overgevoeligheid voor DDP-4 remmers

20. DPP4-remmers: • Interacties: • Saxa-/Sitagliptine: weinig klinisch relevante interacties • Toename spiegel: clari-/erytromycine, diltiazem, itra-/keto-/voriconazol; • Afname spiegel: rifampicine (inductie) • Digoxine: spiegel kan stijgen door remming van excretie via PgP • Bijzonderheden: • Relatief nieuwe klasse middelen: nog veel bewijs nodig! • Aandacht voor bijwerkingen (hartfalen, leverfunctiestoornissen) • Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog) • Mogelijk alternatief voor de thiazinolinedionen?

21. GLP-1 analoga: • Plaats in de therapie: • 4e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD • Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD • Dosering: afhankelijk van het preparaat (subcutaan!) • Exenatide: 5mcg 2dd; max. 10mcg 2dd • Liraglutide: 0,6mcg 1dd; zn. 1,2 mcg 1dd; max. 1,8mcg 1dd • Farmacologisch werkingsmechanisme: • Nabootsing werking van incretines: GLP-1/GIP • Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte • Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie • Vertragende invloed op maagdarm-peristaltiek

22. GLP-1 analoga: • Meest voorkomende bijwerkingen: • Exenatide: • > 10%: hypoglykemie (icm. SU), misselijkheid (voorbijgaand), braken, diarree. • 1-10%: injectiereacties, hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, buikpijn, reflux • Liraglutide: • > 10%: misselijkheid, diarree • 1-10%: injectiereacties, braken, dyspepsie, buikpijn, obstipatie • Combinaties (1-10%): verergering van individuele symptomen • Contra-indicaties: vaak niet onderzocht in studies • Overgevoeligheid (hulp)stoffen (mannitol, M-cresol) • Exenatide: verminderde nierfunctie (klaring!), ouderen • Liraglutide: leverstoornis, gastroparese, ouderen

23. GLP-1 analoga: • Interacties: nog erg weinig bekend! • Exenatide: warfarine (INR?), insuline (onbekend), antibiotica (absorptie) • Liraglutide: warfarine (INR?), insuline (onbekend) • Bijzonderheden: • Nieuwste klasse middelen: nog veel meer bewijs nodig! • Farmacologisch interessant: nabootsing fysiologisch mechanisme • Nadeel: injectie! Ook zeer duur…. (rol verzekeraars?) • Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog) • Mogelijk tijdelijk alternatief voor de insuline?

24. Insulines: • Plaats in de therapie: • 1e keus bij DM1; eindbehandeling DM2 (falen orale therapie) • DM2: vaak gecombineerd met orale therapie • Dosering: afhankelijk van de behoefte (individueel instellen) • Start: middellang werkend voor de nacht • Vervolg: 2 dd (mix) of 4dd (kortw) schema (zn. geheel insuline regime) • Farmacologisch werkingsmechanisme: • Nabootsing werking van lichaamseigen insuline (recombinant!) • Bevorderen opname van glucose in lever-, spier- en vetweefsel • Rem gluconeogenese (lever) • Stimulans glycogeen-, vet- en eiwitsynthese (glucoseverbruik) • Manipulatie van insuline/toedienvorm: aanpassen afgifteprofiel

25. Insulines….:

26. Insulines: • Meest voorkomende bijwerkingen: • Hypoglykemie (erger bij scherper instellen) • Hyperglykemie (indien te laag ingesteld) • Injectiereacties (overgevoeligheden, atrofie) • Insulineresistentie • Sommige patiënten hebben baat bij een continue infusie van insuline. • Contra-indicaties: • Overgevoeligheid (hulp)stoffen (zink, protamine, M-cresol) • Hypoglykemie

27. Insulines: • Interacties: • β-blokkers: maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie • Hypoglykemie : ACE, alcohol, anabolen, anti-diabetica, thyreomimetica, octreotide en hoge doses salicylaten • Hypoglykemie ↓: anticonceptiva, epinefrine, glucosteroiden, thiazide- en lisdiuretica, somatropine en sympathicomimetica • Bijzonderheden: • Oude middelen, nieuwe toedienvormen: therapie-optimalisatie! • Nieuwe opties: continue glucosemonitoring, stamcellen? • Nog geen definitieve oplossing voor een ziekte met grote impact…

28. Samenvatting referaat: Schoolvoorbeeld van multidisciplinaire aanpak Therapietrouw is heel erg belangrijk (rol patient!) Complex ziektebeeld, grote kostenpost Incidentie neemt toe: druk op zorgstelsel Veel nieuwe middelen, meer behandel-opties! Nog veel onderzoek nodig voor optimalisatie…. Rol ketenzorg / verzekeraars in de toekomst?

29. Informatiebronnen: NHG-Standaard DM2 (nhg.artsennet.nl) NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management Uw eigen huisarts, apotheker of internist/diabetoloog! Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl) College Beoordeling Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl) European Medicine Agency (www.emea.europa.edu) Apothekerskoepel KNMP – www.apotheek.nl