Les traitements de la Sclérose en Plaques (SEP)

1. Les traitements de la Sclérose en Plaques (SEP) Cours IFSI 3ème année 17/03/08 Module de Neurologie Anne Rouault, interne en pharmacie

2. SEP : maladie dysimmunitaire du SNC • Arguments biologiques, histologiques… • Effets bénéfiques des ttt immunomodulateurs

3. Les traitements de la poussée De la maladie de fond Symptomatiques

4. Traitements de la poussée

5. Traitement de la poussée: corticoïdes (1) • Efficacité : •  durée de la poussée +++ •  des séquelles + • Mode d’action : anti-inflammatoire +/- immunosuppresseur • Réalité de la poussée?

6. Traitement de la poussée: corticoïdes (2) • Le traitement : bolus de méthylprednisolone • principe : 2.5 à 3 g sur 5 jours (perfusions dans 250 mL de G5) • Protocoles variables : 500 mg x 5  1000 mg x 3 • peu de contre-indications (cœur, dépression, diabète) • alternatives : • per os 4-6 semaines, • ACTH en IM

7. Les traitements de fond

8. Traitements de fond : généralités • Nombreux essais infructueux (azathioprine, cyclophosphamide…) • 3 TTT validés: • Interféron bêta recombinant +++ : cytokine immunomodulatrice • 1b : BETAFERON® • 1a : REBIF ®, AVONEX ® • Copolymer (COPAXONE ®) • Natalizumab (TYSABRI ®)

9. INTERFERON BETA - INF ß (1)BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Différences entre les 3 produits : • Efficacité? • Tolérance? • Voies et fréquences d’administration !!! • SC : REBIF® - BETAFERON®, 3/semaine • IM : AVONEX® 1/ semaine • et dosesaugmentées progressivement (REBIF® et BETAFERON®) • Efficacité • diminution des lésions à l’IRM (50%) • diminution du nb de poussées (30%) et de leur sévérité • diminution du handicap fonctionnel

10. INTERFERON BETA (2)BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Modalités de prescription: • AMM stricte • patient ambulatoire • formerémittente (+ rémittente/progressive pour le 1ß) • désormais dès 1ères poussées (AVONEX®, BETAFERON®) • A ce jour, la durée totale du traitement n'est pas connue. • Réévaluation du traitement après 2 ans (examen clinique) • Prolongation du traitement : au cas par cas. • Arrêt du traitement chez les patients développant une forme chronique progressive de SEP. • règles strictes: • prescription restreinte (neurologue)

11. INTERFERON BETA (3) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Tolérance • Syndrome pseudo grippal (fièvre, frissons, sueur, myalgies, malaise, asthénie) au décours de l’injection : • 60% des patients au début du ttt et • 8 % après 1 an de ttt • paracétamol(antalgique antipyrétique) avant l’administration de INFß et pendant les 24 heures suivant chaque injection(ttt préventif et curatif) • injection INF ß le soir • Majoration des syndromes dépressifs: signaler tout symptômes de dépression et/ou d’idées suicidaires. Concernant les patients qui présentent une dépression : • surveillance particulière durant le traitement • ttt antidépresseur approprié. • Envisager l’arrêt du traitement ?

12. INTERFERON BETA (4) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Réactions d’hypersensibilité; rares mais sévères : bronchospasmes, urticaires, réactions anaphylactiques • Leucopénie, Thrombopénie, hépatopathie : • bilan biologique préalable puis régulier avec NFS, transaminases et créatininémie • Réactions inflammatoires locales pouvant aller jusqu’à la nécrose cutanée au point d’injection (10 -15% avec INFβ-1a mais 60% avec INFβ-1b)  varier les points +++  utiliser une technique d'injection stérile • Apparitions d’Ac neutralisant (6-30% après 1 à 2 ans) corrélée à une moindre efficacité clinique (recherche Ac pour prévoir épuisement de l’effet thérapeutique?) Si mauvaise tolérance COPAXONE

13. INTERFERON BETA (5) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Précautions : +++ • compréhension des objectifs du ttt • observance au long cours • surveillance +++ • à l’administration • régulière pendant toute la durée du ttt • état psychique • contraception efficace (possibilités de troubles menstruels chez la femme en période d’activité génitale)

14. INTERFERON BETA (7) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® • Modalités de conservation de AVONEX® - REBIF® - BETAFERON® : • pour tous : A conserver à +2° +8° • mais, une fois délivré au patient et en l'absence temporaire de moyen de réfrigération : • BETAFERON ® : peut être conservé 3 mois à moins de 25° avant reconstitution • REBIF ® peut être conservé à une température < à 25 °C pendant 30 jours maximum. Il doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

15. COPAXONE® acétate de glatimère (1) • AMM 2002 : Formes rémittentes mêmes indications que interféron : SEP évoluant par poussées, type récurrent/rémittent • initiation et renouvellement : neurologue • bénéfice sur le handicap moins bien démontré que pour interféron. • injectionsquotidiennes en sc

16. COPAXONE® (2) • Bonne tolérance (pas d’EI type dépression) • réactions très fréquentes au site d’injection érythème, induration, prurit, œdème, inflammation…  changer de sites à chaque administration • réactions immédiates très fréquentes mais transitoires dans les minutes qui suivent l’administration bouffées vasomotrices, oppression thoracique…  surveillance +++ à la 1ère administration • bilan préalable + suivi régulier (NFS, créatinémie, transaminases)

17. TYSABRI® natalizumab (1) • Immunosuppresseur sélectif • inhibe les molécules d’adhésion • indications: • SEP (très) actives avec échec à INF ttt bien conduit par INF, au moins une poussée dans l’année, lésions à l’IRM • SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapideau - 2 poussées invalidantes ds l’année +lésions à l’IRM ( nb ou évolutives) • chez l’adulte • diminue la fréquence des poussées et la progression du handicap • réservé à l’usage hospitalier • médecins spécialistes • centre avec accès rapide à IRM

18. TYSABRI® natalizumab (2) • Monothérapie ++, • Vérifier : • absence d’immunosuppression (bilan biologique) • absence de tuberculose (radio thorax + IDR) • 300 mg IVL (1h) x 1/ mois • après examen clinique + réévaluation du ttt • sous surveillance 1 heure après fin de l’injection • Réactions liées à la perfusion ? • Réactions allergiques ? • cas mortels de LEMP décrits, si association à d’autres immunosuppresseurs. • CI : INF, COPAXONE, Immunodépression...

19. Les traitements symptomatiques

20. Les traitements symptomatiques • Spasticité • Troubles sphinctériens • Douleurs • Dépression • Tremblements • Fatigue

21. TTT symptomatiques: spasticité (1) Définition : hypertonie musculaire : réflexe myotatique exacerbé avec déficit moteur • Usage fonctionnel des membres • Inconfort : amplitudes articulaires limitées, douleurs • Traitement : • Myorelaxants antispastiques • Benzodiazepines myorelaxantes • Toxine botulique

22. Traitements de la spasticité (2) LIORESAL® (baclofene) • Myorelaxant antispastique • Analogue du GABA (neurotransmetteur inhibiteur) • diminue la fréquence et l’intensité des spasmes • Instauration progressive jusqu’à la dose efficace (Effets indésirables doses-dépendants : somnolences, nausées, vertiges voire hypotonie musculaire: diminuer la poso • Si insuffisance rénale : diminuer la posologie

23. Traitements de la spasticité (3) DANTRIUM® (dantrolène) • Myorelaxant antispastique • Agit sur le muscle sans modifier la transmission neuromusculaire ou la conduction nerveuse • Effets indésirables : somnolence, vertiges, asthénie, confusion mentale  Utiliser à doses très progressives jusqu’à la dose minimale efficace • Bilan hépatique à l’instauration puis surveillance mensuelle

24. Traitements de la spasticité (4) VALIUM ® (diazepam) • Antispastique d’efficacité comparable aux précédents • Serait cependant plus efficace dans les troubles spastiques d’origine médullaire • Mais; posologie efficace allant de 20 à 60 mg/j : risque effets indésirables +++ (somnolence, faiblesse musculaire) MYOLASTAN (tétrazépam) • Benzodiazépine utilisée pour ses propriétés myrelaxantes BOTOX® (Toxine botulique) • Clostridium botulinum, agent du botulisme • Agit au niveau de la plaque motrice: inhibe la libération d’acétylcholine • Action curaromimétique • Effets « transitoires » car repousse axonale • Effets indésirables : paralysie transitoire du muscle injecté (et voisins)

25. Autres traitements symptomatiques • Troubles sphinctériens intérêt +++ du bilan uro-dynamique DITROPAN® (oxybutinine) • anticholinergique, • diminue la spasticité du détrusor (responsable de mictions impérieuses) • effets indésirables de type « atropiniques » pouvant nécessiter l’arrêt du ttt : bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation, constipation, risque de rétention urinaire…. • Douleurs ttt selon l ’origine (contractures? Névralgies?) Névralgies : RIVOTRIL LAROXYL TEGRETOL NEURONTIN • Dépression (50% des patients)