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VEGF 作用机理与 应用

VEGF 作用机理与 应用. 市场部 钱英 2011-7-18. 具体内容. VEGF概念. VEGF生物学功能. VEGF的相关应用. VEGF的潜在客户分析. VEGF 概述. VEGF （血管内皮生长因子） 是一种遇热遇酸稳定的糖蛋白, 蛋白质结构具有高度的保守性 , 由二个糖蛋单链通过二硫键结成二聚。 目前发现基因转录的 mRNA 以不同的剪切方式形成 6 种 VEGF 异构体 , 共同构成 VEGF 家族 7 大成员 : VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E VEGF-F

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VEGF 作用机理与 应用

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Presentation Transcript

  1. VEGF作用机理与应用 市场部 钱英 2011-7-18

  2. 具体内容 VEGF概念 VEGF生物学功能 VEGF的相关应用 VEGF的潜在客户分析

  3. VEGF概述 • VEGF （血管内皮生长因子）是一种遇热遇酸稳定的糖蛋白, 蛋白质结构具有高度的保守性, 由二个糖蛋单链通过二硫键结成二聚。 • 目前发现基因转录的mRNA 以不同的剪切方式形成6种VEGF 异构体, 共同构成VEGF 家族7 大成员: • VEGF-A • VEGF-B • VEGF-C • VEGF-D • VEGF-E • VEGF-F • 胎盘生长因子(Placental Grow th Factor, PGF)。

  4. VEGF表达位点

  5. 目前，与VEGF结合的主要有3个受体： VEGFR1(Flt-1) VEGFR2(又称为KDR或Flk-1) VEGFR3(F1t-4) VEGF通过结合主要表达在血管内皮细胞上两种高亲和力的受体VEGFR1 (Flt-1)和VEGFR2(KDR或Flk-1)，淋巴管内皮细胞表面的VEGFR3(F1t-4)， 以及最新发现的神经菌毛素受体(neuropilin)发挥生理功能。 VEGF受体分子生物学特性与功能 welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience

  6. 不与VEGF-A相结合 而与VEGF-C、VEGF-D结合 三大受体 血 管 内 皮 细 胞 VEGFR1(Flt-1) VEGFR2(KDR或Flk-1) 增强毛细血管的通透性 促进血管内皮细胞的分裂增殖 VEGFR3(F1t-4) 淋巴内皮细胞 参与淋巴内皮细胞的增殖

  7. KDR 和Flt-1 ♠三个受体都为酪氨酸激酶受体 ♠VEGF与受体结合后产生效应的机制： 受体自身磷酸化或二聚化 酪氨酸激酶活化 底物酪氨酸磷酸化 通过磷脂酰肌醇-3-激酶或磷脂酶C-Cy 水解磷脂酰肌醇二磷酸 产生三磷酸肌醇和甘油三酯 刺激钙释放 激活蛋白激酶C 另外还诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶，诱导血管生成

  8. 图1．1 血管内皮生长因子受体结合及细胞内信号通路。P13K：磷酸酰肌醇-3激酶； Akt／PKB：蛋白激酶B；p38MAPK：p38有丝分裂原激活蛋白激酶；MEK：有丝分 裂原及细胞外激酶；Erk：细胞外调节激酶。 BACK 通过和配体结合，受体发生构想改变，形成同源或异源二聚体，引发受体胞内端酪氨激酶的磷酸化，继而激活一系列的细胞内激酶，介导细胞增殖，迁移及增加血管通透性。

  9. ↗ NO VEGF对通透性的影响 ↗ 前列腺素 VEGF的血管通透性 • 通过超微免疫组化定位发现，VEGF能与内皮细胞内的囊泡小体结合，在细胞膜上形成一些允许生物大分子通过的“小孔”，促进生物分子的跨膜转运，以此增加血管通透性。

  10. VEGF165蛋白在体内半衰期短，正常情况下只有30~45min,注入体内容易被稀释。VEGF165蛋白在体内半衰期短，正常情况下只有30~45min,注入体内容易被稀释。 VEGF的相关研究 • 一、VEGF与缺血性疾病 • 缺氧是促进VEGF分泌的重要因素，在实验中发现，缺氧、贫血情况下能促进心肌、脑、肾等组织器官VEGF的表达。 • 利用VEGF的促进血管生成作用建立新的循环通路，可有效的改善人体器官及组织供血不足的情况。 Rutanen 等通过实验证实，VEGF 基因转染明显增强了心脏室壁血管形成，改善了心肌的灌注。目前已经发展到联合应用细胞治疗和VEGF 基因治疗，已证实可有效增强不同的动物模型血管化。

  11. 二、VEGF与肿瘤 • VEGF在人的多种恶性肿瘤中高表达，而且VEGF表达水平与肿瘤组织中的微血管密度成正比。 • VEGF促使肿瘤血管的生成，促进肿瘤发生发展，它通过与细胞膜上的特异性受体结合，介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥的一系列的生理功能。

  12. 凋亡率高，体积1~2mm，呈休眠状态 非血管肿瘤 肿瘤 血管肿瘤 快速增大，转移

  13. (1)对抗VEGF，降低其表达水平——转染VEGF反义基因，下调(1)对抗VEGF，降低其表达水平——转染VEGF反义基因，下调 VEGF表达水平 （2）对抗VEGF受体（主要为KDR和Flt-1），降低其浓度及与VEGF 的亲和力，幷抑制其酪氨酸激酶活性——诱导可溶性VEGF受体生 成阻断效应受体 （3）可将肿瘤药物如细胞毒药物结合于VEGF的单克隆抗体，通过 抗原抗体反应，是肿瘤药物有抗体介导于VEGF，从而破坏血管 内皮细胞及肿瘤细胞本身来发挥抗肿瘤作用——利用抗体中和VEGF 抗肿瘤途径 途径

  14. 针对VEGF设计的抗肿瘤方案 研制人源化中和性抗VEGF抗体 抑制性VEGF与毒素相偶联特异性抑制血管生成 抑制性可溶性VEGF受体 反义VEGFmRNA表达产物的应用 抗VEGF与化疗的联合应用

  15. 三、VEGF与其他疾病 • 1.不少缺血性视网膜病引起失明的原因都与视网膜的血管生成有关。动物实验显示：把可溶性的VEGFR-1注入玻璃体内，可抑制VEGF-A的活性，从而抑制视网膜的血管生成。 2.VEGF引起的血管增生还体现在类风湿关节炎中，在类风湿关节炎 患者的滑膜液细胞中有VEGF的高表达。 3. 研究还发现，妊高征组脐静脉血VEGF水平低于正常妊娠 组，不过VEGF下调是否与妊高征的原发因素尚待研究。

  16. 潜在客户分析1 肿瘤方面 胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、口腔恶性肿瘤、大肠癌等等 心血管疾病 心肌缺血、冠心病、缺血性神经疾患、血管闭塞性疾病(VEGF)

  17. 潜在客户分析2 眼科 缺血性视网膜、糖尿病视网膜病变（VEGF) 风湿 类风湿关节炎的研究

  18. 潜在客户分析3 妇产科 VEGF抑制剂可用于治疗严重妇产科疾病（中、重度子宫内膜异位） 外科 创伤修复

  19. 应用情况 VEGF 的单克隆抗体如Bevacizumab 抗VEGF药物Avastin（美国基因泰克） 酪氨酸激酶抑制剂—— 索拉菲尼（sorafenib）和苏尼替尼（sunitinib），目前以噻吩幷吡啶为基本结构的VEGFR2抑制剂正在研究中

  20. 针对VEGFR的酪氨酸受体抑制剂正在实验中（小鼠模型）针对VEGFR的酪氨酸受体抑制剂正在实验中（小鼠模型） 应用情况 .针对VEGF/VEGFR2的核酸药物：RPI-4610

  21. Thank you!

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