Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: revisione della letteratura

1. E. Piozzi - M. Mazza S.C.Oculistica Pediatrica A.O. Niguarda Milano Gruppo di studio per la ROP Congresso SOI 2009I farmaci anti-VEGF nella ROP: revisione della letteratura

2. introduzione La ROP è una malattia bifasica • 1° fase (22 e 30 sett.PMA): obliterazione vascolare ossigeno dipendente ( riduzione VEGF) • 2° fase (31-45 sett.PMA): vasoproliferazione secondaria all’ischemia (aumento VEGF) VEGF gioca ruolo centrale con le sue oscillazioni in entrambe le fasi

3. patogenesi della ROP: angiogenesi • alla nascita la retina del prematuro va incontro ad iperossia (anche se ventilato con aria) • diminuiscono i livelli di VEGF • per un certo periodo la formazione di vasi si arresta alla zona di passaggio tra la retina vascolare e quella avascolare (fase 1 tra 22°e 30°sett PMA)

4. patogenesi della ROP: angiogenesi • con la crescita dell'occhio la retina avascolare continua ad aumentare di dimensioni: retina ipossica che fa aumentare i livelli di VEGF

5. patogenesi della ROP: angiogenesi • da qui stimolo all'angiogenesi che si manifesta nell'interfaccia tra la retina avascolare e quella vascolarizzata: neovascolarizzazione patologica (fase 2 tra 31-44 sett PMA)

6. patogenesi della ROP: angiogenesi • sopra le 45 sett. (PMA) il ruolo del VEGF diventa meno importante

7. Fattori influenti sulla neovascolarizzazione patologica • omega 3 • acidi grassi polinsaturi • eritropoietina • insulin like growth factor legante alla proteina (IGFBP3) • VEGF (tutte queste sostanze sono fornite dalla madre in utero)

8. Terapia con anti-VEGF • La terapia della ROP è basata sulla diminuzione dei livelli di VEGF che possiamo avere con: 1) completa ablazione della retina avascolare che produce VEGF 2) inattivando VEGF con la terapia medica

9. Bevacizumab/Avastin • Farmaco che inibisce l’attività del VEGF(A) • Anticorpo Monoclonale completo (non è un frammento come invece ranibizumab/lucentis) • Alto peso molecolare (149 kd)

10. Bevacizumab/Avastincaratteristiche • Minor capacità di penetrazione nello spessore retinico (minor possibilità di interferire nel normale sviluppo retinico) • Scarsissima possibilità di uscire dall’occhio rimanendo intrappolato nel gel vitreale del prematuro

11. Bevacizumab/Avastincaratteristiche • Uso abituale per patologie neovascolari dell’adulto • Facile disponibilità • Relativa economicità

12. Bevacizumab/Avastincaratteristiche • Gli effetti collaterali sistemici e locali si sono manifestati in pz. terminali con somministrazioni intravenose in alte dosi

13. Bevacizumab/Avastincaratteristiche • La somministrazione dell’avastin avviene per iniezione intravitreale a bassa dose (0.6-0.7mg) • A questi dosaggi non sono conosciuti effetti collaterali

14. Cosa dice la letteratura… • La ricerca in letteratura è stata effettuata utilizzando come parole chiave: • Retinopathy of prematurity- angiogenesis inhibitors - anti VEGF-bevacizumab - avastin

15. Am J Ophthalmol Oct 2009

16. Ritrovati 53 articoli 2007 - 2009 • Esclusi 44 per studi su animali, revisioni o commenti • Rimangono 9 articoli: 6 case report + 2 revisioni retrospettive + 1 studio prospettico Non ci sono studi controllo randomizzati

17. case report

18. studi retrospettivi e prospettici Ogni studio usa differenti concentrazioni e modalità di utilizzo • Kusaka 1°laser + 2°avastin + 3°vitrectomia • Hittner solo avastin no laser • Quiroz mercado: solo avastin

19. Retina 2008 vol 28 n° 6

20. Mintz-Hittner • studio retrospettivo • ROP stadio 3 da moderata a severa (3b-3c) • zona I o II posteriore • 22 occhi di 11 bambini PN da 514 gr a 1015gr • età gestazionale da 23 a 28 sett • 1 iniezione 0.625mg (9-15 sett. età) in sedazione • nessun trattamento laser per lasciare integra la barriera emato-retinica • follow up da 13 a 85 sett.

21. Mintz-Hittnerrisultati • Tutti hanno avuto una risposta positiva (no DR, no ectopia maculare nè miopia elevata) con ripresa della normale vascolarizzazione • Nessuna complicanza locale o sistemica

22. Kusaka • Studio retrospettivo • 23 occhi di 14 pz • 15 I. V. di Bevacizumab (0,5 mg) • 3 occhi stadio 3plus + 18 occhi stadio 4A+ 2 occhi stadio 4B • Tutti laser-trattati

23. Kusaka risultati • Dei 15 occhi con bevacizumab: 3 occhi riappianamento spontaneo 9 occhi hanno subito una LSV 3 occhi vitrectomia + lensectomia • Dei 12 occhi sottoposti a vitrectomia la retina si riattaccò in 11 occhi (1 chirurgia) in 1 occhio con + chirurgie

24. Kusaka risultati In 8 occhi sottoposti a vitrectomia come trattamento iniziale Bevacizumab è stato iniettato alla fine della vitrectomia • 7 occhi retina accollata con una chirurgia • 1 occhio retina adesa con più chirurgie

25. Kusaka Risultati • Riduzione della congestione vascolare in tutti gli occhi (FAG) • Bevacizumab post-vitrectomia non riproliferazione o emorragie • Sbiancamento e Contrazione delle membrane neovascolari

26. Quiroz-Mercado • Studio prospettico • 3 gruppi di pazienti • 1) stadio 4 A e B non rispondenti al trattamento convenzionale • 2) ROP soglia non trattabile (scarsa visualizzazione) • 3) ROP soglia o presoglia ad alto rischio

27. Quiroz-Mercado • 13 pz 18 occhi • EG 27 - 32 sett • Peso tra 900 e 1600gr PN • Età del trattamento tra 1 e 4 mesi • Follow up di 6 mesi • Nessun trattamento precedente • Dosaggio 1.25 mg bevacizumab

28. Quiroz-Mercado risultati • Gruppo 1 • 2 pz hanno richiesto vitrectomia • 2 pz sono regrediti • Gruppo 2 e 3 regressione (12 Sett.) Nessuna complicanza sistemica o oculare

29. Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187 Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston University of Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA

30. Trattamento con Avastinpre post

31. Laser terapia

32. Effetti • Rallentamento temporaneo della vasculogenesi • Blocco definitivo dell’angiogenesi patologica • Continuazione dell’angiogenesi fisiologica

33. meno utile stadi 4 e 5 • Avastin impedisce l’angiogenesi • Non agisce contro i fenomeni fibrotici vitreo-retinici

34. patogenesi della ROP: stadio 4 e 5 • La fibrosi intravitreale con la formazione di membrane e le conseguenti trazioni vitreo-retiniche sono a questo punto determinanti per la prognosi della ROP

35. Conclusioni:indicazioni • ROP stadio 3 Plus (da moderato a grave) • rigidità pupillare per tunica vasculosa lentis • scarsa visualizzazione per emorragie in CA o vitreali • AP -ROP

36. nessuna segnalazione anche con iniezione effettuata dopo il laser con rottura della barriera emato retinica complicazioni possibililocali sistemiche • infezioni conseguenti all'iniezione • traumi alla lente per iniezione effettuata troppo anteriormente

37. da chiarire.…. • Dosaggio e frequenza iniezioni • Timing di iniezione • Uso in associazione al laser o da solo • Effetti a lungo termine

38. conclusioni • La mancanza di studi di alta qualità impedisce di trarre certezze sull’efficacia del bevacizumab nella ROP • Piccoli numeri di pazienti trattati non permette analisi statistiche significative • Necessità di studi randomizzati • L’iniezione i.v. rappresenta la possibilità di trattare quelle forme non rispondenti al trattamento convenzionale specialmente AP-ROP e ROP zona 1

39. La nostra esperienza

40. Caso clinico • 24+2 settimane • 680 gr • Laser terapia alla 31ª sett. in OO • Avastin alla 32ª sett. in OO

41. Prelaser OS

42. Prelaser OS

43. Post laser OS

44. Post avastin OS • Marcata riduzione • del plus

45. Pre OS post

46. Post avastin OS • Marcata riduzione della tunica vasculosa

47. Grazie per l’attenzione