Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1

1. Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1 MUDr. Marek Wróbel Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín

2. Úvod a cíl studie • Mezinárodní multicentrická studie • Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázi • Hlavní zadavatel prof. Ludwig University Hospital Wien • Aktivace studie od 1.7.2004 • Primární cíl: čas do progrese onem., odpověď na léčbu • Sekundární cíl: přežívání, toxicita léčby, kvalita života pacientů, délka trvání léčebné odpovědi

3. Léčebné schéma protokolu studie Nová dg. mnohočetného myelomu Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., 15.-18. den liché cykly 1.- 4. den sudé cykly Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. 1.- 4. den cyklu 1x měsíčně Zometa Zhodnocení léčebné odpovědi randomizace Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa

4. Vstupní kritéria I • Pac. s mnohočetným myelomem IgG, IgA, IgD, IgE, IgM (kromě M. Waldenoström), B-J forma se sekrecí kappa nebo lambda lehkých řetězců nebo nesekreční forma onemocnění • Pac. musí splňovat dvě ze tří Ossermanových kritérií • Přítomnost M komponenty • Infiltrace KD plasmatickými buňkami > 10% • Osteolytická kostní ložiska

5. Vstupní kritéria II • WHO perfomance status 0,1,2 nebo 3 • Žádná předcházející léčba MM • Stadium II nebo III dle Durieho- Salmona • Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce • Horní věková hranice není určena • Minimálně 2 týdny po velkém chirurgické výkonu před vstupem do studie • Ženy sterilizovány hysterektomií, nebo bilat. ligací tubae uterinae nebo alespoň rok po menopause

6. Vstupní kritéria III • Leukocyty > 3.0 x 109/l • Trombocyty > 100 x 109/l, event. nižší jestliže jsou sníženy kvůli myelomové infiltraci • Bilirubin < 34 μmol/ml • AST, ALT, ALP < než trojnásobek normy • Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas

7. Kritéria pro nezařazení pacientů I • Extramedulární plasmocytom nebo solitární plasmocytom, MGUS, MM IgM bez osteolytických ložisek, doutnající myelom, • Perfomance status – WHO 4 (kromě paraplegie) • Předcházející léčba MM- chemoterapie, kortikoidy, imunomodulační léky, antiangiogenní nebo jiné výzkumné léky

8. Kritéria pro nezařazení pacientů II • Preexistující těžká periferní neuropatie • Městnavé srdeční selhání NYHA III, IV • Mentální nebo psychiatrická nezpůsobilost, nespolupráce • Akutní infekce vyžadující systémové podávání ATB • Další primární malignita , pokud není v remisi v posledních 3 letech • Špatně léčitelné další onem. (DM, glaukom) • Ženy, které mohou otěhotnět • V případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí

9. Vyřazení pacientů během studie • Progrese onem. po minimálně 2 cyklech • Vážné alergické reakce na léky používané ve studii ( anafylaktický šok, angioedém) • Další léčba jinou chemoterapií • Těhotenství • Vážné nežádoucí účinky léčby • Nespolupráce, ukončení léčby pacientem • Opakovaná a trvalá toxicita gr. III/IV dle WHO ( kromě alopecie a asymtomatické hematologické toxicity)

10. Vyšetření během indukční fáze

11. Vyšetření během udržovací fáze

12. Soubor vyšetření • Anamnéza a fyzikální vyšetření • Zařazení do KS dle Durieho-Salmona • Perfomance status dle WHO • Test kvality života • EKG • RTG skeletu (lebka, C, Th, LS páteř, ramena, pánev, humery, femury)

13. Laboratorní vyšetření I Hematologický panel:hgb, trombocyty, leukocyty, diferenciální rozpočet 20ml PK pro další testy ( při vstupu a ukončení studie) Biochemie: Ca, kreatinin, AST, ALT, ALP, LDH, GMT, celková bílkovina, albumin, kyselina močová, glu, CRP, B2mikroglobulin Elfo séra (nephelometricky pro kvantifikaci M komp.) Imunoelektroforesa séra Ig v séru kvantitativně (+3ml séra pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)

14. Laboratorní vyšetření II Vyšetření moče: Elektroforesa (kvantifikace lehkých řetězců) Imunoelektroforesa moče, glu ( 3 ml pro další výzkum- odběr na počátku cyklu) Kostní dřeň: množství plasmatických buněk - % celularita - % (5ml KD pro další výzkum- na počátku a při ukončení studie-odběr do heparinu)

15. Randomizace studie • Randomizace - centrálně v Central European Myeloma Study Group Randomization Center • Registrace a souhlas s léčbou budou odeslány faxem • Vstupní vyšetření a požadované odběry musí být provedeny během 14 dní před zahájením studie, • Udržovací fáze:pokud je dosaženo CR, NCR,VGPR, PR, MR nebo SD • Celková délka studie 24 měsíců, Thalidomid a Zometa v rámci studie zdarma

16. Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. 1.- 4. den cyklu Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg) Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., 15.-18. den liché cykly 1.- 4. den sudé cykly Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů Terapie - indukční fáze

17. Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3mil.IU 3xtýdně s.c. Zometa 1x měsíčně Terapie - udržovací fáze Intron A 3 mil.IU 3x týdně s.c. Zometa 1x měsíčně

18. Hodnocení léčebné odpovědi • Indukční fáze- cyklus / 28 dní, (max. 9 cyklů) • Hodnocení indukční fáze nejdříve po 2 cyklech, pak na konci každého dalšího cyklu • Kritéria odpovědi musí být ověřena ve 2 následných vizitách s odstupem min. 4 týdnů (minimálně 2 cykly, max.9 cyklů) • CR, NCR, VGPR po posledních 2 cyklech, pak podat ještě 3 další cykly • PR, MR- celkem 9 cyklů • SD min. 4 max. 9 cyklů • PD po posledních 2 cyklech, přerušení léčby • Udržovací fáze - pokud je dosaženo:CR, NCR, VGPR, PR, MR nebo SD • Udržovací fáze přerušena při relapsu a progresi

19. Definice léčebné odpovědi používaná ve studii CR - kompletní remise NCR - remise blízká kompletní remisi VGPR - velmi dobrá parciální remise PR - parciální remise MR - minimální odpověď SD - stabilní onemocnění PD - progrese onemocnění nebo relaps

20. Kompletní remise- CR • vymizení M komponenty v séru • vymizení M komponenty v moči při sběru za 24 hod. • normalizace kostní dřeně • normokalcémie

21. Remise blízká kompletní remisi- NCR • pokles M komp v séru na 10% a méně původní hodnoty • pokles M komp. v moči na 10% a méně původní hodnoty ( při sběru za 24 hod.) • celkové množství paraproteinu v moči je pod 200mg/24hod • počet plasmocytů v kostní dřeně musí klesnout na 10% a méně původní hodnoty (definováno při histologickém vyšetření KD- u nesekrečního typu myelomu) • normokalcémie

22. Velmi dobrá parciální remise - VGPR • hodnota M komp. v séru je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty • hodnota M komp. v moči ( při B-J typu myelomu) je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty, celková hodnota M komp. v moči je pod 200mg/24 hod. • infiltrace KD plasmocyty je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty • normokalcémie • není progrese lytických kostních lézí

23. Parciální remise - PR • hodnota M komp. v séru je nižší než 50% původní hodnoty, ale vyšší nebo rovna 25% původní hodnoty ( na 4 týdny nebo déle) • hodnota M komp v moči > 25%, ale < 50% původní hodnoty ( při B-J formě myelomu) • počet plasmocytů v kostní dřeni > 25%, ale < 50% původních hodnot • hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce ery masami) • normokalcémie • velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

24. Minimální odpověď na léčbu ( MR) • hodnota M komp. v séru > 50%, ale < 75% původní hodnoty ( na 4 týdny a déle ) • hodnota M komp. v moči > 50%, ale < 75% původní hodnoty • pokles počtu plasmocytů v kostní dřeni > 50%, ale < 75% původní hodnoty • hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce) • normokalcémie • velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

25. Stabilní choroba (SD) • hodnota M komp. v séru osciluje mezi –25% a + 25% původní hodnoty • množství lehkých řetězců v moči osciluje mezi –25% a + 25% původní hodnoty • velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

26. Progrese onemocnění nebo relaps • je definována při splnění alespoň 1 kritéria při 2 kontrolách v průběhu posledních 4 týdnů (při indukční terapii) • vzestup hodnoty M komp. v séru nad 25% původní hodnoty (M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 5 g/l) • vzestup hodnoty M komp. v moči nad 25% původní hodnoty( M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 200mg/24 hod) • nárůst lytických ložisek o 50% oproti původní velikosti, nález nových lytických lézí • u nesekrečního myelomu: hyperkalcémie, vzestup B2M o více než 50%, nárůst lytických ložisek o 50%, nárůst plasmocytů v kostní dřeni o více než 50% původní hodnoty

27. Zometa- dávkování a nežádoucí účinky • kyselina zolendronová, bifosfonát • 4mg + FR 100ml – aplikace v 15 min. trvající infúsi • podávání 1x za 28 dní během indukční a udržovací terapie (celkem 24 měsíců) • v případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) - léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí • před každou aplikací vyšetření kreatininu v séru • podat pokud krea < 124 μmol/ml (při vzestupu o 44μmol/ml další podání odložit dokud kreat. nepoklesne na hodnoty max. vyšší o 10% původní hodnoty) kreat > 124μmol/ml pak při vzestupu o 88μmol/ml opět dávkování odložit

28. Melphalan- dávkování • podávání 0.25mg/kg p.o. 1.- 4. den terapie • kontrola KO také mezi 19.-22. dnem každého cyklu • u pac. starších 65 let redukce dávky v 1. cyklu na 75% vypočtené dávky • Hematologická toxicita: redukce dávky: (na 75% při WHO 2.st.,na 50% při WHO 3.st a při toxicitě dle WHO 4.st. přerušení terapie) interval mezi cykly může být prodloužen až na 6 týdnů • Renální toxicita: clearance kreat. < 60ml/min redukce dávky o 40% clearence kreat. < 25ml/min redukce dávky o 70%

29. Thalidomid- dávkování a nežádoucí účinky • antiangiogenní, imunomodulační efekt • efekt léčby většinou po 3 měsících terapie • iniciální fáze: 200mg p.o. večer, zvyšovat co 14 dní do max. dávky 400mg (není-li toxicita) • udržovací fáze: 200mg p.o. denně, • minimální dávka při nežádoucích účincích 50mg • NÚ: tlumivý efekt-ospalost, vyčerpanost (podávání večer) periferní neuropatie (brnění, necitlivost), rash (makulopapulosní exantém), zácpa, závratě, leukopenie

30. První výsledky studie