Neoadjuváns kezelés gyomordaganatban szenvedő betegeknél a sebész szempontjai

1. Neoadjuváns kezelés gyomordaganatban szenvedő betegeknél a sebész szempontjai Dr. Kalmár Katalin PTE ÁOK Sebészeti Klinika

2. Gyomorrák • A gyomorrák változatlanul szerepel az 5 vezető malignus halálok között • A betegek 2/3-a diagnóziskor lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus stádiumban van • Sebészi reszekció az egyetlen esély a gyógyulásra! • Csak sebészi kezeléssel azonban – R0 reszekció esetén is - csak 35-40% az 5 éves túlélés • Multimodális megközelítés szükséges az eredmények javítására

3. Gyomorrák – a sebész feladatai • Diagnózis – endoscopia, biopszia • Elsődleges staging – szervezése (laparoscopos staging végzése) • Onkoteam-mel együttműködésben a terápiás stratégia meghatározása • Elsődleges reszekció végzése priméren reszekábilis eseteknél TNM-től függően • Exploráció - Laparotomia explorativa kerülendő, laparoscopia javasolt ha felmerül inoperabilitás gyanúja • Elsődleges szisztémás kezelés esetén (neoadjuváns kezelés) a restaging és a reszekció végzése yTNM-től függően • Palliatív beavatkozások: palliatív reszekció, intubáció, GEA, gastrostoma • Gondozás

4. Fázis-II tanulmányok tanulságai gyomorrák neoadjuváns kezelése esetén Sebészi szempontból fontos tanulmányok a neoadjuváns kemoterápia létjogosultságáról • A neoadjuváns kemoterápia elfogadható toxicitással kivitelezhető (ECF, EAP, EFP stb.) • A posztoperatív morbiditás és mortalitás csak mérsékelten emelkedik • A reszponerek túlélése szignifikánsan hosszabb a non-reszpondereknél (45 hónap vs. 19,1 hónap medián túlélés p=0.008) Schumacher, Cancer 2001

5. MAGIC (randomizált kontrollált tanulmány) Sebészi szempontból fontos tanulmányok a neoadjuváns kemoterápia létjogosultságáról • Neoadjuváns ECF és csak sebészi kezelés összehasonlítása • Betegszám: 503 • II. és előrehaladottabb stádiumú betegek beválasztása • 2 éves „progression-free survival” szignifikánsan hosszabb (p=0.002) • A teljes túlélés megközelíti a szignifikáns különbséget (p:0.063)

6. Reszekció elvei 1. Distális subtotális gastrectomia 2. Totális gastrectomia 3. Kiterjesztett reszekciók (lép, pancreas, máj, oesophagus, colon, rekesz, mellékvese) 4. Lymphadenectomia kiterjedése: D1 vs D2 5. Metastasisok sebészete

7. Reszekció elvei neoadjuváns kezelés után A reszekció kiterjesztését a tumor eredeti, kezelés előtti mérete szabja meg!? Kompromisszum köthető a műtéti rizikó csökkentése, a posztoperatív életminőség javítása érdekében! thoracolaparotomia vs. laparotomia kiterjesztés (lépeltávolítás, pancreas reszekció) elkerülése

8. Reszekció elvei 1. Distális subtotális gastrectomia 2. Totális gastrectomia 3. Kiterjesztett reszekciók (lép, pancreas, máj, oesophagus, colon, rekesz, mellékvese) Evidenciák: Gastrectomia mérete – ahol onkológiailag elfogadható a subtotális reszekció (distalis tumor) ott nem jár előnnyel a totális gastrectomia, prospektív randomizált tanulmány szerint: Bozetti F Ann Surg 1999 Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer Behatolás – thoracolaparotomia nagyobb morbiditással jár egyforma mortalitás mellett prospektív randomizált tanulmány szerint: Sasako M Lancet Oncology 2006: thoracolaparotomia vs abdominal transhiatal approach for gastric cancer of the cardia Kiterjesztés lépre pancreasra – A D1 vs D2 prospektív randomizált tanulmányokban (Holland tanulmány és Angol MRC tanulmány) növeli a morbiditást

9. Reszekábilis vagy irreszekábilis daganatok neoadjuváns kezelése Neoadjuváns kezelés indikációja Irreszekábilis? Előrehaladott? – St II-IV Potenciálisan reszekábilis de előrehaladott? – St II-III Minden nem metasztatikus gyomorrák? – M0 És a metasztatikus esetek? – M1 Evidenciák: Az elérhető prospektív randomizált tanulmányok potenciálisan reszekábilis (Holland random FAMTX, MAGIC) eseteken történtek Irreszekábilis esetek nem randomizálhatók „surgery only” csoportba – itt „evidence based” útmutatás nem várható

10. Reszekció elvei 4. Lymphadenectomia kiterjedése: D1 vs D2 Nyirokcsomó Disszekció mellett szóló érvek: 1. Precízebb staging 2. Több R0 reszekció 3. Alacsonyabb lokális recidíva arány 4. Hosszabb túlélés (?) Evidenciák: Siewert German study St IIa-ban túlélési előnyt jelent a D2 a D1-hez képest – prospektív tanulmány Lewis WG. Gastric Cancer 2002 – prospektív + történelmi kontroll: D2 lymphadenectomia pancreas reszekció nélkül javítja a túlélést

11. Nyirokcsomó Disszekció ellen szóló érvek: • Holland Gyomorrák tanulmány és Angol MRC tanulmány (Hartgrink HH J Clinical Oncology 2004 Extended lymphnode dissection for cancer. Who may benefit? Final results of the randomizes Dutch Gastric Cancer Group Trial. Cuschieri A Br J Cancer 1999 Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Cooperative Group) nincs különbség a D1 illetve D2 lymphadenectomián átesett betegek túlélése között, a morbiditás azonban nagyobb D2-nél De! • Olasz Gyomorrák tanulmány (Degiuli M EJSO 2004 Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: Interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group randomised surgical trial) – előzetes eredményei szerint a morbiditás egyforma D1 és D2 esetén

12. Reszekció elvei 5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei I 1. Májáttét Ajánlás: Solitaer és oligometastasisok resectioja 2. Kruckenberg tu Ajánlás: bilateralis oophorectomia Evidenciák csak esettanulmányok szintjén Shinkawa H Gan to Kagaku Ryoho 2000 A case of gastric cancer with multiple liver metastases responding to combined chemotherapy with low dose cisplatin and 5-fluorouracil >4 hónapos túlélés

13. Neoadjuváns kezelés hatása májmetastasisokra kezelés előtt kezelés után

14. Reszekció elvei 5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei II 3. Carcinosis Peritonectomia a peritonealis felszín egy hatodát érintő carcinosis esetén? Intraperitonealis chemotherápia? Taxánok? Minimális evidencia egyelőre Esettanulmányok egyre nagyobb számban Iwahashi M. Oncology 2001 Complete response of highly advanced gastric cancer with peritoneal dissemination after S1 and low dose cisplatin Hokita S. Gan To Kagaku Ryoho 2003 A case of advanced type 4 gastric cancer with peritonitis dissemination, navel metastasis effectively treated with paclitaxel and TS1 Fázis II tanulmányok: neoadjuváns szisztémás és intraperitoneális kemoterápia után 61 carcinosisos betegből 30-at reszekáltak, 14-et R0-ra, utóbbiaknál 20 hónapos túléléssel! Yonemura Y, Sugarbaker PH EJSO 2006 Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination

15. Peritonectomia

16. Neoadjuváns kezelés hatásacarcinosisra kezelés előtt kezelés után

17. Metasztatikus esetek – saját anyag

18. Egyéb kezelési modalitások létjogosultsága neoadjuváns szettingben • Sugár • Biológiai • Intraarteriális szelektív kemoterápia Evidenciák sugár és biológiai kezelésre fázis II tanulmányok - tolerálható kis esetszámú randomizált tanulmány sugár: Skoropad V Eur J Cancer 1999 35 Suppl – jobb túlélés mint a „surgery only” csoport biológiai: 3 tanulmány (OK-432, Proprionebact avidum KP 40 és PSK) – nincs túlélési előny Intraarteriális kezelésről csak esettanulmányok

19. Intraarterialis chemotherapia + 30 Gy radiotherapia kezelés előtt kezelés után

20. Saját Tapasztalat - protocol Klinikánkon operált betegeknél alkalmazott protokolok: • Staging: endoszkópia, biopszia, nyelés, mellkas rtg, hasi CT, (endoszonographia), laparoscopos exploráció vagy explorativ laparotomia alapján T3,4 N1,2 M0 • Chemoterápia ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) ELF (Etoposide, Leucovorin, 5-FU) DCF (Doxorubicin, Cisplatin, 5-FU) FAM (Farmorubicin, Adriamycin, Methotrexat) Taxotere-Cisplatin chemo-radiotherápia • Kezelés-mentes időszak • Postchemoterápiás staging alapján döntünk a műtétről

21. Saját Tapasztalat - Tumor mélységi terjedés változása

22. Saját Tapasztalat - Nyirokcsomó-érintettség változása

23. Eredményeink CR: 2 PR: 19 SD: 4 PD: 14 Nem egyezett bele a műtétbe: 2 Nem vállalta végig a chemotherápiát: 3 RR: 53% Műtétek: 33 betegnél végeztünk műtétet 22 reszekciót és 11 explorációt A reszekciók radikalitása: 16 R0 2 R1 4 R2 R0 reszekció/összes reszekció: 72% R0 reszekció/összes műtét: 48% R0 reszekció/összes kezelt beteg: 36%

24. Túlélés a reszekabilitás és a válasz függvényében

25. Gyomorrák neoadjuváns kezelésCT kezelés előtt kezelés után

26. Gyomorrák neoadjuváns kezelés rtg kezelés előtt kezelés után

27. Gyomorrák neoadjuváns kezelés műtéti specimen

28. Összefoglalás • A neoadjuváns kezelés létjogosultsága gyomorrákban igazolást nyert • A világirodalmi eredmények reprodukálhatók hazai körülmények között is • A neoadjuváns kezelés indikációi: irreszekábilis nem metasztatikus - egyértelmű potenciálisan reszekábilis - kiterjesztése javasolt ennél koraibb esetekre - nem metasztatikus esetekre - ? • További, hatékonyabb kemoterápiás kombinációk kipróbálása szükséges