Enfermedad avanzada Nuevas Estrategias en Quimioterapia

1. Enfermedad avanzada Nuevas Estrategias en Quimioterapia J.M. López Vega Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)

2. Miércoles, Jueves, Sábado QT del Cáncer de Mama Diseminado Datos en Sesiones Educativas Simposios Comunicaciones orales Carteles

3. Viernes Programa Científico • Células circulantes y micrometástasis • Técnicas de biopsia • Marcadores tumorales • Modelos animales • Mecanismos de resistencia farmacológica (1) • Perfiles genómicos • Mecanismos moleculares de invasión y metástasis • Biomarcadores predictivos • Aspectos étnicos • Comunicación, aspectos psicosociales y paliación • Consejo genético y prevención • Tratamiento adyuvante con agentes anti-HER2 • Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)

4. Domingo Programa Científico • Mecanismosmoleculares • Estudiospoblacionales • Coste-efectividad • Quimioterapia de la enfermedadavanzada: unas 15 contribuciones • Hormonoterapiapaliativa • Quimioterapiaadyuvante • Manejo de distintastoxicidades • Factorespredictivos

5. Anti-HER2 • Trastuzumab • Lapatinib Alquilantes(clásicos y platinos) Topo II  Antraciclinas P P P P Y Y Y Y • Antimicrotúbulos • Taxol, Taxotere • Vinorelbina • Antimetabolitos • MTX, 5-FU • Capecitabina • Gemcitabina • Pemetrexed Antiangiogénicos

6. Datos sobre QT de interés relativo • 405: Carboplatino + Everolimus en mutaciones de p53 (in vitro) • 406: Vinorelbina + Trastuzumab + Everolimus en resistencias a trastuzumab • 903, 1027, 1030, 1035: Datos adicionales sobre Taxotere + Bevacizumab • 6121: Capecitabina + Bevacizumab • 6122: Epirrubicina + Taxol y papel del VEGF • 3137: Ixabepilona + Trastuzumab • 3149 y 3156: Myocet + Taxotere + Trastuzumab • 3151: Vinorelbina oral + Xeloda + Trastuzumab • 6118: Carboplatino + Caelyx + Trastuzumab • 3145: Taxol + Lapatinib en 1ª línea

7. Otros detalles poco relevantes sobre QT • 2128: Farmacocinética de Myocet y Caelyx • 2157: Taxotere + Myocet • 4093: GuantescongeladosparacombatirtoxicidadunguealporTaxotere • 6107 y 6108: Estudiosfarmacoeconómicos con Xeloda • 6119: Carmustina y MTX en metástasiscerebrales

8. Una reflexión clínica… …al margen de HER2 y de Avastin Enfermedad avanzada Algunas ideas sobre Quimioterapia

9. Preferencia de la paciente Edad Performance status Comorbilidades: DM, cardiopatía, hepatopatía, HTA Estilo de vida Contexto social: Distancia hospital Apoyo familiar Financiación Síntomas Éxito y toxicidad de la previa Sitios metástasis Dosis acumulada antraciclinas Carga tumoral Accesos venosos Agresividad ¿Mono o poliQT? ¿Qué QT?

10. Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia • Mono o poliquimioterapia • Opciones más allá de los taxanos • Quimioterapia oral • Nuevos fármacos

11. Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121 • 4668 pacientes con enfermedad metastásica (1990-97) • 778 (17%) al diagnóstico • 3890 (83%) como forma de recurrencia • ¿Qué factores gobiernan la decisión? • Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF) • Enfermedad hepática • Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes

12. Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121

13. Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121 Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente

14. Monoterapia Taxol en pacientes añosas Lichtman SM, et al. # 6112 • Datoscombinados CALGB 9840 (Taxol 80 mg/m2 /s vs 175 mg/m2 /3 s) y CALGB 9342 (Taxol c/3 sem a dosis de 175, 210 ó 250 mg/m2) • 599 pacientes 1ª línea (9-10-ciclos) y 449 en 2ª línea (6-7 ciclos) • 3 cohortes: < 55 a. (45%), 55-65 a. (29%) y > 65 a. (26%) • La respuestaesigual: sólodepende de la líneaterapéutica y del IK • La supervivenciatambién; depende de la línea, del IK, del RE y del nº de metástasis • Pero la toxicidad g.3 aumentalinealmente con la edad, en leuco-trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; éstaesmásprecoz en > 65 a.

15. Monoterapia tras antraciclinas Taxanos semanales en pacientes añosas Beuselink B, et al. # 6115 • 70 mujeres de edad > 70 años, y además “frágiles”: fiebre neutropénica con anterioridad, extensa radioterapia o invasión de MO • Fase II aleatorizado: 33 reciben Taxol 80 mg/m2/s x 8, y 37 Taxotere 36 mg/m2/s x 8 dosis

16. ¿Es mejor la poliquimioterapia? Caelyx + Taxotere frente a Taxotere solo Sparano J, et al. # 80 • 751 pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia reciben Taxotere (75 mg/m2) o bien Caelyx 30 mg/m2 + Taxotere 60 mg/m2, en ambos casos c/3 sem. • Fase III con THP como objetivo primario • THP: pasa de 7 a 9,8 meses con la combinación (p = 0,00001) • R.Obj.: pasan de 26 a 35% (p = 0,0085) • La supervivencia no se modifica y la toxicidad apenas tampoco: la combinación causa más síndrome mano-pie y estomatitis.

17. Fase III GEM + VRB vs VRB sola en pacientes tratadas con antraciclinas y taxanosMartín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25 N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.

18. Poliquimioterapia sin antraciclinas Taxotere y Carboplatino, y luego Xeloda Lorenzo A, et al. # 2155 • 20 pacientes reciben JM8 (AUC = 5) + Taxotere 75 mg/m2 IV d.1 c/3 sem x 6 ciclos, y luego Xeloda a dosis habituales x 12 ciclos de 14 días cada 3 sem. • Respuesta objetiva 35% • Toxicidad g.3-4: • 1ª parte: neutropenia 25%, estomatitis 5% • 2ª: neutropenia 7%, síndrome mano-pie 7%

19. ¿Qué ocurre con la dosis? Metaanálisis QT intensiva con PBPC ó dosis usuales Berry DA, et al. # 6113 • Metaanálisis de datos individuales • n = 846 pacientes reclutadas en 6 ensayos (433 altas dosis, 413 dosis convencionales) • HR respecto de SG = 0,86 (0,73-1,0, p = 0,05) • HR respecto de SLP = 0,73 (0,63-0,84, p < 0,0001) • La edad mediana es de 47 años (límite superior 65) • La ganancia promedio, a 8 años vista, es de 4 meses tanto en SG como en SLP • No se identifican subgrupos peculiares

20. Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia • Mono o poliquimioterapia • Opciones más allá de los taxanos • Quimioterapia oral • Nuevos fármacos

21. Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015

22. Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015

23. Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015

24. Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Varias presentaciones • 2015: la combinación es más activa, naturalmente también más tóxica (la hemototoxicidad se multiplica por 5 y la neuropatía periférica afecta al 25% de las enfermas) • 6117: la SLP mejora sustancialmente en el subgrupo de 1ª línea tras una recaída muy precoz • 6114: el rendimiento (incluyendo más SG y menos toxicidad) se incrementa si la paciente está sintomática (IK = 70-80) en comparación con las asintomáticas (IK = 90-100) • 3057: la población triple negativa apenas se beneficia de Xeloda solo

25. Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia • Mono o poliquimioterapia • Opciones más allá de los taxanos • Quimioterapia oral • Nuevos fármacos

26. Quimioterapia oral Fase II Capecitabina + Ciclofosfamida Tanaka M, et al. # 6120

27. Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV) ¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere? Ghosn M, et al. # 6116 • Estudio libanés, fase II aleatorizado, en 1ª línea con HER2 negativa • n = 110, tratadas con VRB 25 mg/m2 IV ds. 1 y 8 + Xeloda 825 mg/m2 x 2 tomas PO ds. 114, c/ 3 sem x 4 ciclos; las que no progresan se aleatorizan a 4 ciclos más iguales o a Taxotere 25 mg/m2/semana x 12 dosis • Aleatorizadas 70 (38 VinCap, 32 Taxotere) • Resultados similares, apoyando la efectividad de las QTs orales y la no estricta necesidad de usar la vía IV

28. Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia • Mono o poliquimioterapia • Opciones más allá de los taxanos • Quimioterapia oral • Nuevos fármacos

29. Último problema Vinflunina: un nuevo citotóxico en ciernes Yardley DA, et al. # 3148 • Se preveía tratar 48 pacientes, pero sólo han sido 31 por un desacuerdo entre PF y BMS • Es una población heterogénea estándar • 10 reciben VF sola, 21 junto con trastuzumab • El fármaco en solitario es marginalmente activo, con SLP mediana de 3,5 meses y SG de 9 meses

30. Quimioterapia de la enfermedad avanzada Conclusiones • Pocas novedades sobre QT en solitario: tendencia a combinaciones con agentes biológicos • Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de posología, etc: De acuerdo con el CLINOMA • 3. Existen opciones más allá de las antraciclinas y los taxanos, incluyendo un recurso muy legítimo a la vía oral