A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento

1. A Importância do Diagnóstico da Fibrose Cística e seu Tratamento Dr. Paulo Kussek

2. Definição • Doença genética, autossômica recessiva.

3. Alteração do transporte de sódio e cloro decorrente de defeito do CFTR. • glândulas sudoríparas e salivares • aparelho respiratório • gastrintestinal • aparelho reprodutor • fígado e pâncreas. • Fisiopatología

4. Fisiopatologia

6. CFTR

7. Menos de 1% CFTR → doença com manifestação clássica. • Menos de 4,5% →doença pulmonar progressiva. • Menos de 10% → ausencia de ductos deferentes. • Entre 10-49% → sem sintomas.

9. Classes de Mutações Classe I – G542X Classe II – DF 508 Classe III- G551D, G1349D Classe IV – R117H, R347P Classe V -3849 + 10 Kb C > T

10. Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição

11. Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? • 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição • 1959 – teste de suor

13. Histórico Quais são as mudanças em Fibrose Cística desde seu descobrimento em 1938? • 1953 – diagnóstico - sinais clínicos sugestivos e autopsia →Pneumonía e desnutrição • 1959 – teste de suor • 1979 – Desenvolvimento de ITR ( Tripsina imunorreativa). • 1989 - identificação de CFTR - diagnóstico genético = correlação genótipo-fenótipo

14. Teste de suor Fenótipo Genótipo Fibrose Cística Clássica Bronquiectasias, insuficiência pancreática, infertilidade masculina, cirrose hepática Severo DF 508 G542X G551D R553X Ileo meconial, insufic. pancreática, Doença pulmonar leve positivo Bronquiectasias, suficiência pancreática, infertilidade masculina CFTR anormal Doença pulmonar leve, polipose nasal, suficiência pancreática Sinusite /agenesia de ductos deferentes Leve R117H R334W S945L D1152H negativo assintomático

15. Conhecimentos Atuais • Variabilidade de apresentação clínica. • 80-85% tem mutação detectável. • 98% dos pacientes tem suor alterado. • Teste de Suor maior que 60 mEq/l – sintomas clássicos • Teste de Suor limítrofe – 40 a 60 mEq/l • Entre 30 a 60 mEq/l - somente 4% dos testes, destes 23% de pacientes são carreadores de 2 mutações FC (M. sinaasappel- Journal of cystic fibrosis vol 3 sup 1 jun (2004) • Casos atípicos com menor gravidade pulmonar e suficiência pancreática ► agenesia de ductos deferente, pancreatite recorrente e portadores de bronquiectasias de causa indefinida. R117H A455E G551S D1152H 2789+5G>A L206W IVS8(5T) • Teste de Suor menor de 40 mEq/l –normal

16. Redefinindo FC • Achados clínicos atípicos • Teste de suor normal ou limítrofe. • Identificação de 1 ou nenhuma mutação. • Pacientes assintomáticos detectados na triagem neonatal. • Acometimento de adultos. Pacientes cujo diagnóstico não pode ser afirmado, nem excluído. diagnóstico clínico + diagnóstico genético.

17. TESTE DO PEZINHO O que é IRT? A tripsina imuno-reativa (IRT) é uma enzima produzida no pâncreas e que, nos pacientes com fibrose cística, apresenta valores elevados o que, segundo alguns autores, refletiria um certo grau de insuficiência pancreática (1) 1 . Crossley JR, 1979

18. Triagem Neonatal para FC no Paraná

19. FASES DE HABILITAÇÃO PNTN Localizado na América do Sul - área de 8.511.965 km2 O 5o. maior país do mundo em extensão territorial. População aproximada de 169,5 milhões de habitantes, 26 estados.   Paraná 9.563.458(2000) habitantes

20. 1a. amostra IRT (se acima 70 ng/mL) 2a. amostra IRT (se acima de 70ng/mL) Teste de suor (condutividade) corte: 50 mmol/L( 1) Teste de suor (iontoforese) >60 mEq/L (2) = FC Colheita Envio à FEPE Dosagem da ITR Protocolo • CFF 1990 • Gibson e Cooke 1959 Lactente 35 a 40 mEq/l

21. Resultados Incidência 1:6000 1:12800 Dados: de set/01 a jul/07 PNTN/PR SRTN/PR - FEPE

22. Diagnóstico Precoce TRIAGEM NEONATAL • Benefícios Médicos e Psicológicos: • Previne morte de pacientes não diagnosticados - salva vidas. • Demonstra o acometimento em indivíduos não brancos. • Previne desnutrição. • Previne doença broncopulmonar e detecta precocemente colonização por PA- inicia terapia antes da irreversibilidade. • Reduz custos do diagnóstico e transfere ao tratamento. • Aconselhamento gênico e planejamento familiar. • Melhora qualidade de vida. • Reduz ansiedade dos pais, sentimento de culpa. • Diagnóstico por sintomas = média de idade entre 0,5 a 1 ano = 50% dos casos (USA) • Diagnóstico por triagem = 4 semanas.

23. Formação de um Centro de Atendimento em Fibrose Cística

24. - Doença complexa com vários tratamentos. Unidade de Fibrose Cística - Acometimento multissistêmico -Incurável e fatal - Incidência entre 1 em 2500 a 1 em 4000 RN vivos segundo a constituição de cada país.

25. Definição - Um centro de FC deve ter uma equipe médica e facilidades de tratamento para prover cuidados a todas as complicações da doença. - Mínimo 50 pacientes. Composição 1. Equipe multidisciplinar - Mínimo 2 médicos ( pelo menos 1 pneumologista) auxiliados por outros profissionais não médicos. • Outros especialistas: • Gastroenterologia, Cardiologia, Otorrinolaringologia, Neurologia, Nefrologia, Endocrinólogo, hepatologia, endocrinologia, cirurgião geral e pediátrico, radiologista, obstetra, ginecologista, Comissão de infecção hospitalar, reumatologista, oftalmologista, etc. - Atendimento 24 horas

26. Equipe multidisciplinar Composição Diretor médico pneumologista psicólogo gastroenterologista nutricionista fisioterapeuta enfermeira geneticista Serviço social

27. Rotina • Freqüência de consultas - 1 a 3 meses- ideal mensal. • Nos pacientes com melhor saúde- cada 3- 6 meses.

28. Rotina

29. Rotina • Ambulatório • 1- exames anuais • Bioquímica: todas as principais: hemograma, uréia, eletrólitos, provas de função hepática, albumina sérica, provas de coagulação, Níveis séricos de IgG, IgA, IgM e IgE • Glicemia, glicemia e teste de tolerância a glicose • 2. Isolamento de pacientes • um dia para pacientes com bactérias e outro com pacientes sem bactérias • 3. Controle da freqüência de ida ao centro

32. Serviços diagnósticos Composição Teste do Suor com experiência de 300 testes ao ano. Função pulmonar Serviços adicionais RX, Endoscopia digestiva e respiratoria Lab. de microbiologia

33. Centro de FQ Composição Equipe multidisciplinar Serviços diagnósticos Facilidades Internamento UTI Unidade cirúrgica Ambulatório Teste do suor Função pulmonar Diretor medico pneumologista psicólogo Serviços adicionais Lab. microbiología gastroenterólogista Nutricio nista fisioterapêuta enfermeira geneticista Serviço social

34. Medicamentos Disponíveis para tratamento da FC

35. Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes Defeito Terapia Reposição gênica Gene anormal Defeito CFTR Reposição protéica Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Correção de eletrólitos Muco seco e espesso Regulador de muco Clearance de muco espesamiento del muco Obstrução brônquica antiinflamatórios infecção Liberación DNA dos leucocitos inflamação antimicrobianos Destruição pulmonar progressiva Transplante pulmonar Falha respiratória

36. NaCl NaCl NaCl NaCl NaCl Solução Salina Hipertônica Hidratação Baixa Normal Alta • Concentração entre 8 e 12%. • Aumenta a profundidade da superficie líquida das vias aérea. (Tarran et al 2001; Donaldson &Bennett et al 2005;Kerem et al, 1999) • Aumenta a velocidade de batimento do cílio. (Luk et al,1983; Eggleston et al, 1987) • Aumenta viscosidade, transportabilidade do muco.(Scheffner et al, 1964; Wills et al, 1995) • Estimula a tosse. (Rodwell & Anderson, 1996; Rag et al, 1996; Suri et al, 2001)

37. Solução Salina Hipertônica • Salina Hipertônica é segura e efetiva na maioria dos pacientes acima de 6 anos de idade. • Precaucões: • Na primeira dose supervisionar com espirometria e saturação de oxigênio sanguíneo. • Premedicação com broncodilatador.

38. Pulmozyme - Descrição • Dornase alfa (rhDNase); • Molécula extremamente complexa, elaborada a partir de células do ovario de hamster chino.

39. Mecanismo de Ação

40. Secreção antes Pulmozyme Secreção depoisPulmozyme Na FC o maior problema é o muco espesso que obstrui as vias aéreas, por isto, iniciamos os medicamentos fluidificantes precocemente antes que ocorram danos irreversíveis.

41. Pesquisa pre-clinico faseI faseII faseIII disponivel pacientes Defeito Terapia Reposição gênica Gene anormal Defeito CFTR Reposição protéica Movimento anormal de sodio, cloro e agua através da célula Correção de eletrólitos Muco seco e espesso Regulador de muco Clearance de muco espesamiento del muco Obstrução brônquica antiinflamatórios infecção Liberación DNA dos leucocitos inflamação antimicrobianos Destruição pulmonar progressiva Transplante pulmonar Falha respiratória

42. Colonização Bacteriana 100 P aeruginosa 57,3% S. Maltophilia 11,6% S aureus 51,7% B cepacia 2,9% H influenzae 16,2% MRSA 14,6% P. aeruginosa 80 60 S. aureus 40 H influenzae MRSA S maltophilia 20 B cepacea 0 0 a 1 2 a 5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 +44 ANOS Cystic Fibrosis Foundation 2004

43. Colonização – Infecção Pseudomonas aeruginosa Cepas mucoides? variabilidade de cepas Anticorpos anti- PA Cultura + cronica Cultura + intermitente 1a Cultura + Carga bacteriana nascimento possible Erradicação Pseudomonas aeruginosa colonização negativa intermitente crônica Infecção crónica Adaptado de Rosenfeld et al Curr Opin Pulm med 2003;9:492-7

44. Antibióticos Inalatórios para PA • Colistin • Usado em pacientes com infecção recente. (Littlewood et al, Lancet 1984) • Tobramicina • Usado em pacientes com infecção crônica (Maclusky et al, Pediatric Pulmonology 1989)

45. Tratamientos Nutricional y gastro Avaliación y seguimiento Requerimentos enzimáticos Alimentación Aporte calórico Suplementos Aportes vitamínicos Alimentación enteral

46. Tratamentos sugeridos para infecção inicial para erradicação de PA Primeira Opção Ciprofloxacina oral 30-40 mg/kg/ dia 3-4 semanas Tobramicina inalat 300 mg12h o Inal. de colistin 1-3 milhões UI 12h IV + inalatório + ou Cultura (-) Cultura (+) Terapia manutenção Inalação de antibióticos por 6- 12 meses enquanto persiste cultura - antibióticos inalatórios Colonização crônica? Clinical Microbiology and Infection 2005; 11 (in press)

47. Primeira infecção com sinhais clínicos: Terapia endovenosa Beta-lactâmicos mais aminoglicosídeos Ceftazidina EV 50-70 mg/kg/6h Tobramicina EV 5-10mg /kg/24 h + o o Cefepime EV 50 mg/ kg/ 8h 2-3 semanas Amicacina EV 20-30 mg/kg/24h 2 semanas

48. Antinflamatorios Mutação DF 508 poderia atuar como efeito pro- inflamatório Neutrófilo quando se degenera, seu DNA livre do núcleo produz uma elevação da viscosidade do escarro. Quais são? ibuprofeno Costicosteróides sistêmicos Costicosteroides inalatórios azitromicina Outros como Imunoglobulinas e Montelukaste.

49. Costicosteroides sistêmicos Demostra melhora clínica e espirométrica. Efeitos colaterais proíbem seu uso. Somente em casos de ABPA e Asma. • Costicosteroides inalatorios Dificuldade de penetração no muco brônquico, necessitando altas doses. • ibuprofeno Atua inibindo a motilidade, aderencia e agregaçaõ dos neutrófilos no tecido pulmonar. Pouco usado, 10% dos centros de USA e 1% de UK.

50. Azitromicina AZITROMICINA Agente supressor das citocinas inflamatorias, altera a função do neutrófilo e altera o fenotipo de PA. Não atua diretamente na PA, e muito pouco em Streptococcus y Estafilococcus aureus ( 25% de resistência) Dose de 500 mg as segunda, terça e quarta-feiras em crianças maiores de 40 Kg e 250 mg nos demais.