1 / 42

预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略

预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略. Simrit Parmar, MD Stem Cell Transplant & Cellular Therapy BTG2013, Hong Kong. 急性 GVHD 的危险因素. HLA 配型不合 年龄增加 供受者性别不同 所患疾病类型和状态 放疗数量和移植预处理方案的强度 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量. 急性 GVHD: 病理生理. 1. 受者状况. 3. 细胞和 炎症因子效应器. 2. 供者 T 性别激活. 急性 GVHD. 急性 GVHD

alesia
Download Presentation

预防和治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 的新策略

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)的新策略 Simrit Parmar, MD Stem Cell Transplant & Cellular Therapy BTG2013, Hong Kong

  2. 急性 GVHD的危险因素 • HLA 配型不合 • 年龄增加 • 供受者性别不同 • 所患疾病类型和状态 • 放疗数量和移植预处理方案的强度 • 氨甲蝶林和环孢素或他克莫司的剂量

  3. 急性 GVHD: 病理生理 1. 受者状况 3. 细胞和 炎症因子效应器 2. 供者 T 性别激活

  4. 急性 GVHD • 急性 GVHD • 主要发生于植活前后. • 以往错误定义为发生于移植后100天内的GVHD. • 3个主要受累器官: • 皮肤: 皮疹 • 胃肠系统: 恶心 / 呕吐和腹泻 • 肝功异常: 典型的是於胆 (黄疸). • 同胞移植发生率为 9-50%. Vigorito et al. Blood 2009

  5. 急性 GVHD: 生存与复发 • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for TRM: 1.0 • Grade I — HR 1.5 (95% CI 1.2-2.0) • Grade II — HR 2.5 (95% CI 2.0-3.1) • Grade III — HR 5.8 (95% CI 4.4-7.5) • Grade IV — HR 14.7 (95% CI 11-20) • Grade 0 acute GVHD — hazard ratio (HR) for relapse 1.0 • Grade I — HR 0.94 (95% CI 0.8-1.2) • Grade II — HR 0.60 (95% CI 0.5-0.8) • Grade III — HR 0.48 (95% CI 0.3-0.8) • Grade IV — HR 0.14 (95% CI 0.02-0.99) D E A TH R E L AP SE

  6. “很好，否则我将送你去做移植” “我告诉你，你做完后，就会带上尿布” “你想接受小剂量 vidaza 或全身皮肤脱落?”

  7. GVHD 的预防

  8. “没有免费午餐” 原则 GVHD GVHD • 复发 • 排斥 • 延迟免疫重建

  9. HCT 中的免疫功能 • 临床医学中免疫功能异常很多见 • 疾病控制的主要机制是依赖 GVT 反应, 然而异基因移植中的 GVHD是主要障碍 • 控制 GVHD可使异基因移植用于其他临床状况，如 自身免疫性疾病和器官移植中诱导免疫耐受

  10. GVHD 在2个时代的风险 Gooley et al. N. Engl. J Med 363:2091, 2010

  11. 2x105 cells/well Absolute light emission CD4+ CD8+ luc+ reporter mouse H-2q/Thy1.1H-2d/Thy1.2 B220+ NK1.1+ FVB/N Bone Marrow Gr-1/Mac-1+ BM 0.00 0.05 0.10 0.15 BM BM T Balb/c WT B B M T Splenocytes bAct Luciferase 2A eGFP luc+ 异基因 HCT 体内供者细胞光发射追踪

  12. 急性移植物抗宿主病的发生 Beilhack, A. et al. Blood. 2005. 106:1113

  13. 急性 GVHD 的演变

  14. 预防 GVHD 的方法 • 药物 • CNI/MTX • CNI/MTX vs Rapa/MTX • 移植物来源 • BM vs PBPC • MRD vs URD vs UCB • T 细胞去除 • CD34 选择 • ATG, Campath • 免疫调节

  15. 调节 反应 免疫功能的调节 • 对健康和疾病是最重要的 • 免疫反应的划分 • 细胞因子 • 调节T 细胞 (Treg, NK-T, iTreg, others) T 调节细胞 T 效应细胞 CD4+ T Cell Subsets

  16. CD4+CD25+调节 T 细胞 • 调节免疫反应的主要细胞群 • 表达转录因子FoxP3 • 动物模型和人体中，FoxP3 缺陷或突变造成自身免疫结果 • 混合淋巴反应(MLR)中，细胞接触依赖的异体反应抑制 • 动物模型中，预防器官特异的自身免疫疾病 (如 IBD, 糖尿病) • 体外，IL-10和 TGF-涉及介导抑制效应

  17. 调节 T 细胞 • 伴有aGVHD的异基因 HCT 受者 的 Treg 频率低于无aGVHD者的40%. • Treg 频率随着aGVHD的严重性而降低. • aGVHD 发生时 Treg 频率预示疗效. Magenau et al. BBMT. 2010.

  18. 循环中 Tregs 预示OS 63% 38% Magenau et al. BBMT. 2010.

  19. 以保留GVL来控制 GVHD Survival [%] Time [d] post BMT BM only Tcon Tcon + Treg 5000 5000 Death from GVHD TCD BM only, n = 14 d5 TCD BM + Tcon, n = 15 TCD BM + Tcon + Treg n = 9 100 500 20000 d15 1000 Relative Signal Intensity Edinger et al. Nature Medicine 9:1144, 2003

  20. 临床移植Treg的挑战 • Treg是细胞群 • 缺乏临床分级药物分离和可能应用的独立标志 • 人体临界功能分析 • 调节需要

  21. 扩增CB Tregs 显示 FOXP3 去甲基化并抑制 alloMLR

  22. 3rd Party CB Tregs 防止 GVHD

  23. 通过GFP和荧光素进行体内跟踪 Treg

  24. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  25. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  26. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  27. dorsal Treg Treg+PBPC Day -1 Day 0 Day 3 Day 10

  28. ventral Treg Treg+PBPC Day 3 Day 10

  29. 推荐的 I 期临床试验

  30. 下一步: 应用Treg的过继免疫治疗 MMF+Sirolimus

  31. 患者接受Treg 剂量 > 30x105/kg临床结果

  32. 半相合移植计划(Stanford) Endpoints: Chimerism Immune reconstitution Acute and chronic GVHD EFS, OS CD34+ cell selected graft CD4+CD25+ Treg CD4+/CD8+ Tcon Mel, TT, Flu + Thymoglobulin@ Day -10 0 +14 +16 5-10 x 106/kg 105/kg 3x105/kg 106/kg Cell Dose BB IND13923

  33. Gate on CD4CD25+high Starting fraction Final fraction Cells (x109) 1060 (540-1370) 280 (202- 390) %CD4CD25 3.0 (1.5-7.45) 92.4 (90-97.1) N° cells (x 106) 330 (221-1020) 256 (185.6-365.4) %CD4CD25high 0.3 (0.12- 0.89) 33.6 (14.4-39.6) N° cells (x 106) 36.12 (19.98 - 84) 68.6 (20.9-143) Gate on CD4CD25+ CD25 CD4 FoxP3 CD127 选择 CD4+CD25+ Tregs (U. Perugia) 1st step: Depletion of CD8+/CD19+cells Immunomagnetic Selection of CD4+CD25+Cells 2ndstep: Enrichment of CD25+ cells Fox P3+ cells 71.9 ± 15 %

  34. 免疫重建模型 Recovery of CD4+ and CD8+ T cell subpopulations Spectratyping Donors Complexity score Months after transplant

  35. CMV 再激活情况 Tregs Group Evaluable Patients Days after transplant Patients with CMV reactivation p<0.05 Control Group Days after transplant

  36. 结果 – U. of Perugia 中位追踪 18.5 个月 (范围 16.1-27.6) 无事件生存 12/26 (46%) • 相关毒性的治疗: • 静脉阻塞病 (3) • 多器官衰竭 (1) • 急性 GVHD III-IV级 (2) • 严重感染 (7) • 复发 (AML 1) D’Ianni et al. Blood 2011

  37. 结论 • GVHD 仍是异基因HCT后最重要的并发症 • 鼠的研究已证实，免疫调节在控制免疫反应功能异常（包括GVHD ）中起重要作用 • 临床移植正在进行中，并已经有了有前景的早期结果

More Related