Médicaments Antirétroviraux (ARV)

1. Médicaments Antirétroviraux(ARV) Classification et caractéristiques

2. Objectifs • Expliquer le but de la prise des antirétroviraux (ARV) • Décrire les différentes classes d’ARV • Décrire le mécanisme d’action des différentes classes d’ARV • Citer le mode d’administration et les dosages des ARV • Identifier les effets secondaires des différentes classes d’ARV

3. Objectifs (suite) • Nommer des interactions médicamenteuses entre ARV et certains médicaments • Nommer les antirétroviraux disponibles en Haïti

4. Historique

5. Historique

6. Médicaments antirétroviraux (ARV) • Que sont les antirétroviraux? • Ce sont des médicaments qui agissent sur le VIH en interférant avec son cycle de reproduction.

7. Objectifs de traitement avec les antirétroviraux: • La Communauté • Réduction de la morbidité et amélioration de la qualité de vie • Réduction de la transmission • Réduction du nombre de décès

8. Objectifs de traitement avec les antirétroviraux: • Le Patient • Prolonger et améliorer la qualité de vie • Réduire la charge virale autant que possible et aussi longtemps que possible afin d’arrêter la progression de la maladie et de prévenir ou de réduire l’apparition de souches résistantes • Parvenir à une reconstitution immunitaire quantitative (numération des CD4 dans la fourchette normale) et qualitative (réponse immunitaire spécifique au pathogène) • Se rappeler que les médicaments antirétroviraux ne guérissent pas le SIDA

9. Traitement antirétroviraux et survie Patients sous TAR Proportion vivante Patients pré-TAR (contrôle) Temps (mois) Source: Severe, P Leger, P et al N Engl J Med, 2005 Dec, 1353(22):2325-34

10. Comparaison des résultats: Malades sous TAR et malades ne recevant pas TAR (Zanmi Lasante) Source: Koenig S et al; 2004

11. Classification • Trois principales classes de médicaments • Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI, IntTI, INNTI) • Les inhibiteurs de la protéase virale (IP) • Les inhibiteurs de fusion (IF) • Inhibiteurs de l’intégrase (en cours de développement)

12. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse • Inhibiteurs nucléosidiques (INTI) • Inhibiteurs nucléotidiques (INtTI) • Inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI)

13. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) • Abacavir (ABC) Ziagen® • Didanosine (ddI) Videx® • Lamivudine (3TC) Epivir® • Stavudine (d4T) Zerit • Emtricitabine (FTC) Emtriva • Zalcitabine (ddC) Hivid • Zidovudine (AZT) Retrovir

14. Combinaison de INTI /INtTI • Zidovudine+lamivudine (Combivir ®) • Abacavir+lamivudine (Epzicom®) • Zidovudine+lamivudine+abacavir (Trizivir®) • Emtricitabine+tenofovir (Truvada®)

15. Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI) Ténofovir (TDF) Viread®

16. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) • Efavirenz (EFV) Stocrin®, Sustiva® • Névirapine (NVP) Viramune® • Delavirdine (DLV) Rescriptor®

17. Les inhibiteurs de la protéase (IP) • Indinavir (IDV) Crixivan ® • Lopinavir (LPV) /ritonavir • Nelfinavir(NFV) Viracept ® • Ritonavir (RTV) Norvir ® • Saquinavir (SQV) Invirase® • Atazanavir (ATV) Reyataz ® • Fosamprenavir (FPV) Lexiva®

18. Les inhibiteurs de fusion (IF) • Enfurvitide (T-20) Fuzeon

19. Antirétroviraux disponibles au niveau mondial Inhibiteurs de protéase (IP) Inhibiteurs de fusion (IF) Inhibiteurs transcriptase inverse INTI INtTI INNTI Funarate de Ténofovir Disoproxil (TDF) Enfur-tivide (EFV ou T-20) Amprenavir (APV) Atazanavir (ATZ) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (f-APV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ Ritonavir(LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Delaviridine (DLV) Efavirenz (EFZ) Névirapine (NVP) Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamiduvine (3TC) Stavudine (d4T) Zalcitabine (ddC) Zidovudine (ZDV, AZT)

20. Antirétroviraux disponibles en Haïti (en bleu) Inhibiteurs de protéase (IP) Inhibiteurs de fusion (IF) Inhibiteurs transcriptase inverse INTI INtTI INNTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamiduvine (3TC) Stavudine (d4T) Zalcitabine (ddC) Zidovudine (ZDV, AZT) Funarate de Ténofovir Disoproxil (TDF) Enfur-tivide (EFV ou T-20) Amprenavir (APV) Atazanavir (ATZ) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (f-APV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ Ritonavir(LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Delaviridine (DLV) Efavirenz (EFZ) Névirapine (NVP)

21. Site d’action des ARV Intégrase Noyau ADN ARN Protease VIH Transcriptase inverse CD4+ T-Cell ADN

22. Site d’action des ARV Inhibiteur de l’intégrase Inhibiteurs de fusion (IF) Noyau Integrase ADN ARN Protease VIH Transcriptase inverse CD4+ T-Cell ADN Inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI, INtTI INNTI) Inhibiteurs de la protéase (IP)

23. Réplication du VIH et cibles thérapeutiques Protéase Nouvelles particules de VIH récepteur CD4 ARN viral Transcription Reverse Attachment et Pénetration Maturation Intégration Synthèse Réplication du VIH et cible thérapeutiques • Inhibiteurs de Protéase • Indinavir (Crixivan) • Ritonavir (Norvir) • Saquinavir (Fortovase) • Nelfinavir (Viracept) • Amprénavir (Angenerase) • Lopinavir/ritonavir (Kaletra) • Atazanavir (Reyataz) • INTI • AZT (Zidovudine-Retrovir) • ddI (Didanosine-Videx) • ddC (Zalcitabine-Hivid) • d4T (Stavudine-Zerit) • 3TC (Lamivudine-Epivir) • ABC(Abacavir-Ziagen) • FTC (Emtricitabine, Emtriva) • INNTI • Efavirenz (Sustiva) • Délavirdine (Rescriptor) • Névirapine (Viramune) • INtTI • Tenofovir DF • (Viread) ADN cellulaire Noyau Particule virale Reverse Transcriptase Integrase T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon) double brin d’ADN Viral non-intégré gag-pol ADN viral intégré ARN viral CCR5 ou co-récepteur CXCR4 6 5 Bourgeonement 3 4 2 1 Source: McCutchan, 2004

24. Doses usuelles

25. Doses usuelles

26. Doses usuelles

27. Doses usuelles

28. Posologie en cas d’insuffisance rénale

29. Changement de posologie des ARV en cas d’insuffisance

30. Administration des ARV • Une demi-heure avant ou 1-2 heures après repas • Didanosine (ddl) • Indinavir (IDV) (forme non “booste “ par ritonavir) : boire beaucoup de liquide: 2l/jour • Efavirenz (EFV) • Avec repas • Nelfinavir (NVP) • IDV/r (Indinavir “booste” par ritonavir) • Lopinavir/r (LPV) • Sans particularités • Zidovudine (AZT) • Stavudine (d4T) • Lamivudine (3TC) • Abacavir (ABC) • Tenefovir (TDF) • Nevirapine (NVP)

31. Considérations spécifiques en Haïti pour l’administration des ARV • Faim/manque de nourriture: • Problème d’eau potable • Température/réfrigération • Posologie par voie orale • Problème de transport • Finance • Stigmatisation

32. Nausée Anémie Vomissement Diarrhée Perte d’appétit Maux de tête Sécheresse Perte de cheveux Exanthème ou éruptions cutanées Insomnie Fatigue Effets secondaires généraux

33. Effets secondaires particuliers

34. Effets secondaires particuliers

35. Interactions médicamenteuses • Stavudine (d4T) • Ne jamais utiliser en même temps que AZT (antagonisme) • Administrer en cas d’intolérance à AZT, ddI • Lamivudine (3TC) • Non recommander en monothérapie- A utiliser surtout en association avec un autre INTI (exemple AZT) • Didanosine (ddI) • d4T (neuropathie périphérique, pancréatite, acidose lactique) • Indinavir (prendre au moins 2 h avant ou après IDV) • Abacavir (ABC) • Alcool

36. Interactions médicamenteuses • Névirapine • Baisse de la concentration des contraceptifs oraux (ethinyl estradiol): augmentent le risque de grossesse • Eviter la combinaison de deux INNTI • Ajuster les doses des IP • Kétoconazole: (Diminution de la concentration de 63%) / Fluconazole peut doubler la dose de NVP. Les deux peuvent causer des rash et la toxicité hépatique • Rifampince et rifabutin peuvent diminuer le niveau Source: Bartlett, 2004

37. Interactions médicamenteuses • Efavirenz (EFV) • Peut diminuer la concentration des contraceptifs oraux (ethinyl estradiol) mais il est important d’utiliser les méthodes de barrière en plus • Ajuster les doses avec les IPs • Dose à augmenter à 800mg avec la prise de Rifampicine dans le cadre du traitement de la Tuberculose Source: Bartlett, 2004

38. Interactions médicamenteuses • Ritonavir (RTV) • Utiliser comme « booster » des IP à dose réduite • Example: IDV posologie normale = 800 mg TID PO Contre 100 mg RTV + 800 mg IDV BID PO

39. Qu’endentez-vous par patient naïf ou patiente naïve aux ARV?

40. Quiz • Une patiente naïve de 25 ans doit être placée sous ARV. Sur quel régime doit-on la placer? • A) AZT + 3TC + EFV • B) AZT + D4T + NVP • C) AZT + 3TC + NVP • D) AZT + D4T + EFV

41. Quiz • Quelle est la dose d’Efavirenz recommandée pour un patient suivant un traitement antituberculeux a) 400mg b) 600mg c) 800mg

42. Pourquoi trithérapie (TAR)? • Monothérapie ou bithérapie ne réduisent pas la réplication du virus VIH de manière adéquate • Comme le virus se réplique très rapidement, des souches résistantes se développent • Monothérapie et bithérapie amènent à la résistance et à l’échec du traitement

43. Schema et régime • Le schéma thérapeutique consiste en la combinaison des différentes classes d’ARV. Par exemple: • 2 INTI + 1 INNTI • Le régime consiste en l’agencement des molécule d’ARV de façon spécifique. Par exemple: • AZT+ 3TC+ NVP ou d4T+ 3TC+ EFV

44. Schémas thérapeutiques • Le choix d’un schéma thérapeutique est basé sur: • Les besoins et caractéristiques individuels • Le système de santé • L’environnement du patient • Les médicaments et leurs interactions • Les effets secondaires • La disponibilité en Haïti • Le coût • Les conditions de stockage • Les facteurs facilitant l’adhérence (nombre de prises, Effets, etc.)

45. Schémas thérapeutiques • Traitement de première intention ou de deuxième intention Une des trois combinaisons d’antirétroviraux suivante: • 2 INTI + 1 IP • 2 INTI + 1 INNTI • 3 INTI Source: OMS, 2004b

46. Régimes en Haïti • 1ère intention • AZT + 3TC + Efavirenz (EFV) ou Névirapine (NVP) • d4T + 3TC + Efavirenz (EFV) ou Névirapine (NVP) • AZT ou D4T + 3TC + Abacavir (ABC): utilise surtout en cas de TB/SIDA en debut de traitement • 2ème intention • ddI + 3TC + Efavirenz (EFV) ou Névirapine (NVP) • AZT ou D4T + 3TC + NFV • AZT + 3TC + Kaletra (LPV/r) • D4T + 3TC + Kaletra Source: MSPP, 2004

47. Changement de régime • Quand? • En cas d’échec thérapeutique • Détérioration clinique • Taux bas de CD4 • Charge virale élevée • En cas de toxicité

48. Adhérence et résistance aux ARV • Une bonne adhérence • Augmente l’efficacité du traitement • Diminue le risque de résistance

49. Questions de révision • Si vous devez placer un patient sous ARV, quel est le traitement de première intention proposé par le MSPP? • Comment est-ce qu’on peut prendre l’AZT? • Citer deux associations médicamenteuses a éviter • Citer deux INTI, 1 INNTI et 1 IP

50. Question de revision • Comment agissent les INTI et les INNTI sur la réplication du Virus? • Quelle est la différence entre schéma thérapeutique et régime?