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Los niveles de organización estructural del DNA : Estructura Primaria Estructura Secundaria

Los niveles de organización estructural del DNA : Estructura Primaria Estructura Secundaria Estructura Terciaria Estructura Cuaternaria. Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid.

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Los niveles de organización estructural del DNA : Estructura Primaria Estructura Secundaria

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  1. Los niveles de organización estructural del DNA : Estructura Primaria Estructura Secundaria Estructura Terciaria Estructura Cuaternaria Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  2. Estructura Terciaria DNA circular y DNA lineal Superenrollamientos del DNA Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  3. Superenrollamientos del DNA ( superhélices o superretorcimientos ) Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  4. Existe una forma de estructura terciaria que recibe el nombre de estructura en superhélice, superretorcimiento o superenrollamiento. La topología estudia este tipo de estructuras e introduce formas de cuantificación de los mismas. Así, para describir una molécula, los topólogos moleculares utilizan tres parámetros llamados : Número de Enlace ( L o Link ). Número de giro ( T o Twist ). Número de torsión ( W o Writhe ). L es el número de veces que una hebra de DNA gira alrededor del eje de la hélice, cuando este eje de la hélice se encuentra en un plano.. Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  5. Supongamos que la molécula de DNA circular de la figura inferior tiene un total de 1.000 bp. Esto significa que suponiéndole una estructura de B-DNA tendrá 100 vueltas de hélice ( realizamos el cálculo tomando 10 bp / vuelta para simplificarlo ) . Esto es, cada cadena da 100 vueltas completas. El número de Giro T = 100. Cuando la hélice es dextrógira le asignamos signo positivo. T = + 100 T = + 100 Podemos tomar la molécula y ponerla sobre un plano de forma que el eje de la doble hélice se encuentre en un solo plano. El número de vueltas en estas condiciones se llama número de Enlace L = + 100 ( en este caso T = L ). Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  6. Ahora procedemos a cortar la molécula T = + 100 T = + 100 La molécula ahora linearizada tiene el mismo número de pares de bases : 1.000 bp, y el mismo número de vueltas que cuando era circular. Es decir, una cadena da 100 vueltas completas alrededor de la otra, y por lo tanto T = +100 , L = +100 Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  7. Ahora vamos a girar las cadenas hacia la derecha una vuelta. Esto causará la disminución del número de vueltas ( apertura de la doble hélice en su interior ) 1.000 bp T = 100 1.000 bp T = 99 Obviamente se ha realizado una fuerza de la mano sobre la cadena y ahora la cadena ejerce una fuerza sobre la mano. Pero podemos decir que una cadena da 99 vueltas sobre la otra, si bien la molécula no está relajada. Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  8. Si volvemos a girar las cadenas hacia la derecha otra vuelta. Esto causará la disminución del número de vueltas hasta 98 ( T = 98 ), con un aumento del tamaño de la burbuja en la cadena. 1.000 bp T = 100 1.000 bp T = 99 1.000 bp T = 98 La fuerza sobre la mano será cada vez mayor. Pero podemos decir que una cadena da ahora 98 vueltas sobre la otra, si bien la molécula no está relajada. Si retirásemos la mano la doble cadena volvería a su configuración más estable n = 100, Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  9. La fuerza sobre la mano será cada vez mayor. Pero podemos decir que una cadena da ahora 98 vueltas sobre la otra, si bien la molécula no está relajada. Si retirásemos la mano la doble cadena volvería a su configuración más estable n = 100, T = 98 L = 98 Si permitimos que se recuperen las 100 vueltas sin soltar los extremos, se formará espontaneamente un par de lazos, llamados superenrollamientos. Estos lazos o superenrollamientos se cuantifican con el número de Torsión W Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  10. En la forma superenrollada del DNA lo que gira es el eje de la hélice. El número de vueltas que da el eje de la hélice constituye el número de Torsión W. Cuando se interconvierten con un “ojal” o “burbuja” de la doble hélice, decimos que W es negativo. En este caso W = -2. ¿Cuánto vale ahora T ?. T es el número de Giro. La doble hélice ha recuperado la estructura de B-DNA, y por lo tanto será T = 100. L sigue valiendo 98, porque si disponemos el eje de la hélice en un plano, la estructura es la del dibujo superior. En general, la relación entre L, T y W viene dada por la ecuación : L = T + W Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  11. L = 98 T = 98 W = 0 En el caso del DNA circular sería aún mas patente : L = 100 T = 100 W = 0 1.000 bp DOS TOPOISÓMEROS DIFERENTES Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  12. L = 98 T = 98 W = 0 FORMAS GEOMÉTRICAS DIFERENTES DEL MISMO TOPOISÓMERO L = 98 T = 100 W = - 2 Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  13. DOS TOPOISÓMEROS DIFERENTES Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  14. Topoisomerasas de tipo I : cortan una cadena y permiten el giro libre de la otra, hasta que se deshace el superenrollamiento. Obviamente se deshacen superenrollamientos positivos y negativos. Son monómeros con cuatro dominios. TOPO I TOPO I TOPO I - O - HO - HO - DNA -C(3´) - O - P - O - C(5´) - DNA DNA -C(3´) - O - P - O - C(5´) - DNA TRANSESTERIFICACIÓN I HO - C(5´) - DNA DNA -C(3´) - O - P TRANSESTERIFICACIÓN II Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  15. Las Topoisomerasas de tipo ii o girasas son capaces de introducir superenrollamientos positivos o negativos TOPO II TOPO II - OH HO - Son dímeros, y cortan las dos cadenas para luego volver a unir los extremos cortados de cada cadena. Son ATP – dependientes. DNA -C(3´) - O - P - O - C(5´) - DNA DNA -C(5´) - O - P - O - C(3´) - DNA Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  16. P - O - C(5´) - DNA DNA -C(5´) - O - P TOPO II TOPO II - O - - O - DNA -C(3´) - O - P - O - C(5´) - DNA DNA -C(5´) - O - P - O - C(3´) - DNA DNA -C(3´) - O H - O - C(3´) - DNA Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  17. Table 1. Some characteristic members of the topoisomerase family and their properties. Fuente : http://www.maich.gr/natural/staff/sotirios/topo.html Información sobre el virus Vaccinia y smallpox ( viruela) : http://www.hhs.gov/smallpox/LiveVirusSpanish.html Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

  18. TOPOISOMERASA HUMANAS TOPOISOMERASA I, MITOCONDRIAL; TOP1MT( tipo I ) TOPOISOMERASA, DNA, I; TOP1 ( tipo I ) TOPOISOMERASA, DNA, II, ALPHA; TOP2A( tipo II ) TOPOISOMERASA, DNA, II, BETA; TOP2B ( tipo II ) TOPOISOMERASA, DNA, III, BETA; TOP3B ( tipo I ) TOPOISOMERASA, DNA, III, ALPHA; TOP3A ( tipo I ) Antibióticos : Cumarinas como la Novobiocina, Los ácidos Nalidixico y Oxolínico, y las Fluoroquinolonas (FQ) son inhibidores de la Girasa bacteriana ( Topoisomerasa II que introduce superenrollamientos negativos ). Las Quinolonas también inhiben la Topoisomerasa IV bacteriana.

  19. Antitumorales Camptothecina inhibidor de la Topoisimerasa I. Un Fármaco derivado es el Topotecan Etoposide inhibidor de la Topoisimerasa I I Algunas drogas anti-cancer que actúan sobre las Topoisimerasas II DaunorubicinDoxorubicin Idarubicin Mitoxantrone

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